2022年9月8日，CDE公开征求了ICH《Q3D（R2）:元素杂质指导原则》实施建议和中文版翻译。根据实施建议要求，2023年3月8日之后开始的相关研究（以试验记录时间点为准），均适用Q3D（R2）指导原则（以下简称本指导原则）。

本指导原则不适用于在临床研究阶段使用的药品，而商业化生产阶段则需要采用本指导原则评估药品中可能存在的元素杂质。作者思考“为什么临床研究阶段使用的药品不适用？”可能因为随着临床试验研究的推进，处方和用量都有可能发生变化，因而在上市申请阶段完成相关研究更为科学。当然，在早期临床阶段并不是要忽略相关研究，可以积累数据用于上市申请阶段的评估。

元素杂质在口服给药途径与吸入、注射给药途径的风险不同，控制策略也不同。本文讨论口服固体制剂如何进行合理的元素杂质评估和控制策略。

一、元素分类

根据ICH Q3D指导原则，元素分为以下几种。

1类元素四种，砷（As）、镉（Cd）、汞（Hg）和铅（Pb）是人体毒素，在药品生产中应限制使用或禁用。通常来自于矿物辅料，不是所有组分都需要检测1类元素杂质，仅当风险评估确定需要进行恰当控制以确保符合PDE值时才实施检测。

2A类元素三种，钴（Co）、镍（Ni）、钒(V)，出现在药品中的相对可能性高，所有来源都需要进行风险评估。

2B类元素十种，银（Ag）、金（Au）、铱（Ir）、锇（Os）、钯（Pd）、铂（Pt）、铑（Rh）、钌（Ru）、硒（Se）和铊（Tl），天然丰度较低且与其他物料共生可能性较低，所以出现在药品中的概率较低，除非生产中有意添加，否则无需进行风险评估。

3类元素七种，钡（Ba）、铬（Cr）、铜（Cu）、锂（Li）、钼（Mo）、锑（Sb）和锡（Sn），此类元素口服给药途径的毒性相对较低（PDE通常＞500μg/天），除非有意添加，否则在口服给药途径中无需进行风险评估。

其他元素十种，铝（Al）、硼（B）、钙（Ca）、铁（Fe）、钾（K）、镁（Mg）、锰（Mn）、钠（Na）、钨（W）和锌（Zn），此类元素本指导原则未涉及，但在药品中存在时，应遵从特定元素的其他指导原则或地方法规。

二、风险评估步骤

根据指导原则，风险评估分为三个步骤：

2.1确定药品中已知和潜在的元素杂质来源。

2.2通过确定实测或预测的杂质水平与既定PDE值比较，来评估药品中存在的特定元素杂质。

2.3总结和记录风险评估。确定已建立的过程控制是否充分或者是否需要额外的控制来限定药品中的元素杂质。

三、元素杂质潜在来源

以口服固体制剂A为例，按照以上三个步骤，讨论口服固体制剂元素杂质控制策略。原料药、辅料、纯化水、制药设备、包装材料均有可能引入元素杂质，但是鉴于口服固体制剂的特性，各因素引入元素杂质的风险也不同。

3.1原料药中的元素杂质

原料药中的元素需要检测1类和2A类，除此之外，原料药生产中可能使用到不锈钢容器，且多数为有机试剂体系，一般还需要检测锰Mn、铬Cr、铜Cu、钼Mo、锡Sn，如果生产过程使用到金属催化剂，还需要检测该金属催化剂。

原料药备案也需要提交元素杂质的检测情况，根据原料药的检测结果，评估由原料药中引入到口服固体制剂A中元素杂质的风险。如果原料药中元素杂质检出水平非常低，引入到口服固体中的风险也低，则无需进行控制。如果原料药中元素杂质水平高于控制阈值（PDE的30%）但低于PDE限度，则需要定入其质量标准进行控制。如果元素杂质水平高于PDE限度，则应该优化工艺将其降低至PDE限度以下或控制阈值以下。

口服固体制剂A使用的原料药实际元素杂质检出结果均低于控制阈值，因此无需控制。

3.2辅料中的元素杂质

辅料与原料药类似，为生产过程中直接加入，含有的金属元素引入最终成品中的可能性相对较大，因此可通过原辅料生产厂家的出厂检验报告、质量标准或样品检测结果确定可能含有的金属元素，并对这些元素进行评估计算，通过各原辅料在的处方组成量，计算其可能含有的金属元素引入到口服固体制剂A中的量。辅料质量标准中一般有重金属或其他特定元素控制项目，可以用来评估元素杂质。

原辅料引入到口服固体制剂A最大理论日剂量（μg/天）=处方量×限度×日服用数量。上述方程中处方量为单片含有的原料或辅料用量，限度为质量标准中的上限，日服用数量为每天最多服用的片数或粒数。

举例：如每天服用2片的制剂，每片含微晶纤维素100mg（100×1000μg），质量标准中砷盐限度0.0002%，则引入成品最大理论日剂量=100×1000×0.0002%×2=0.4μg/天，其他辅料计算结果见下表。

由上表可知，辅料供应商厂家重金属指标如聚维酮超过了最小PDE限度（铅5μg/天）的30%，但重金属范围较大，无法确认是哪一种元素，则无法按照ICH Q3D指导原则附录4示例的方法，由原辅料的结果评估制剂成品。

3.3制药用水中的元素杂质评估

口服固体制剂A生产过程中使用的纯化水是按照《中国药典》（2020年版二部及四部）的标准进行检测，且符合EP、USP、JP中的纯化水标准，为GMP体系日常控制。

纯化水是由饮用水制备而来，而生活饮用水卫生标准GB5749-2006中各金属元素的限度标准远远低于ICH Q3D中的限度标准。在由饮用水制备成纯化水的过程中，加入NaClO溶液、饱和氯化钠溶液、NaOH溶液，可能引入Na元素，但纯化水的生产过程经过多介质过滤器、砂过滤器、活性炭过滤器、软化器、精密过滤器、保安过滤器、二级反渗透装置等一系列去除杂质的过程后，对于饮用水可能携带的金属元素和纯化水生产过程中可能引入的金属元素，经过纯化水生产过程的各个步骤除杂，金属元素的残留量已经处于一个极低的水平。同时GMP车间对于纯化水的总送水、总回水和各使用点定期检测重金属（限度：0.1ppm）和不挥发物（限度：10ppm），因此，引入到制剂成品中的元素杂质风险极低。

3.4生产设备引入的元素杂质

与原辅料相比，生产设备中元素杂质对制剂的贡献有限，且风险评估可以用于相似生产工艺的多个品种。除了热熔挤出的工艺风险较高，其他普通工艺风险较低。口服固体制剂A为湿法制粒，因此风险较低。

口服固体制剂A在生产中所用到的主要生产设备材质一般是316L不锈钢，耐腐蚀性很高，且每次生产后均会对设备进行彻底清洁，所以设备中含有的金属元素杂质引入到口服固体制剂A中的可能性很小，但是从风险控制的角度考虑，应对生产设备中的金属元素进行风险评估。316L不锈钢化学组成是Fe、C、Si、Mn、P、S、Cr、Ni、Cu、N、Mo、Sn，金属元素包括：铁Fe、锰Mn、铬Cr、镍Ni、铜Cu、钼Mo、锡Sn。

3.5包装容器中引入的元素杂质

虽然包装材料可能浸出元素杂质至液体制剂中，但是对于口服固体制剂，通常采用高密度聚乙烯瓶、铝塑泡罩或双铝包装，元素被浸出进入固体制剂的可能性极小，因此无需在风险评估中考虑。并且，药用包装材料入厂会对每批进行重金属检测，限度为≤1ppm，进一步降低了风险。

四、元素杂质综合评估

汇总口服固体制剂A生产用原辅料、生产用水、生产用设备、以及包材中可能引入的金属元素以及ICH Q3D中规定对于口服制剂必须进行风险评估和控制的元素，如下：Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Cu、Cr、Mo、Sn、Mn、Fe、Ti、Mg。

其中Fe、Mg主要来源于薄膜包衣预混剂和硬脂酸镁，由于Fe、Mg为人体主要营养元素，每日摄入量需在100mg以上，故可以不进行Fe、Mg元素的风险评估。Ti主要来源于薄膜包衣预混剂，TiO2为常用食品添加剂，无毒无害，故不再进行Ti元素的风险评估。

按照ICH Q3D的要求，得出口服固体制剂A中需要进行风险评估和控制的元素为：Cd、Pb、As、Hg、Co、V、Ni、Cu、Cr、Mo、Sn、Mn。根据口服固体制剂A使用说明，每日摄入量约为0.9g，不大于10g，可采用ICH Q3D中限度计算方法1，按日摄入量10g计算各目标元素的允许限度。对允许限度较高的Cu、Cr、Mo、Sn、Mn元素的限度进行适当收紧，并将限度的30%定义为控制阈值。

将药品既定PDE值的30%定义为控制阈值，作为实测元素杂质水平显著性的衡量指标。控制阈值可以用于判断是否需要额外的控制。如果药品中所有来源的总元素杂质水平始终低于PDE的30%，只要申请人对数据进行了适当的评估并证明已对元素杂质进行了足够的控制，则不再需要额外的控制。

如果风险评估无法证明某个元素杂质水平始终低于控制阈值，就需要建立控制方法以保证药品中元素杂质水平不超过PDE值。

五、风险评估总结

递交申报资料时，在缺乏其他证明的情况下，可通过提供3批代表性生产规模或6批代表性中试规模的组分或药品的数据，来建立元素杂质水平和变异性。

对于上文风险评估出需要控制的元素，开发了元素杂质检测方法并进行验证(如ICP-MC，电感耦合等离子质谱法)，并对制剂成品进行检测。口服固体制剂A中试所有批次的检测结果（略）显示元素杂质含量均小于控制阈值，参考ICH Q3D指导原则要求，口服固体制剂A各元素杂质不订入质量标准，无需额外控制。

六、结语

当原辅料、主要生产设备或生产工艺发生了变更，需要重新进行元素杂质风险评估。

因为辅料厂家的标准和报告未列出所有可能元素杂质的具体种类（以重金属表示），无法通过原辅料进行计算评估制剂成品。上文以制剂成品的检测结果与控制阈值比较，来评估是否需要进行控制，此方法也能够将高风险工艺如热熔挤出有效评估。如果读者能够获得原辅料具体的元素杂质结果，可以尝试ICH Q3D 附录4中检测各原辅料的元素杂质结果，然后进行加总，将加总的结果与控制阈值比较，如果均小于控制阈值，则不需要进行制剂成品的检验。读者可以根据两种方法在实际操作中的难易程度合理选择。