随着多样化的心房分流术式及装置的出现，心房分流术在心衰中的应用逐渐引起大家的重视。

目前的临床研究对于心房分流装置的安全性和有效性作了初步的回答，但仍有许多问题尚待进一步探索，例如：心房分流的最佳尺寸是多少？最能受益的心衰表型是哪一种？

现有证据的局限性

在心房分流治疗心衰领域，有10余家企业开展了30多项研究，其中仅有2项随机对照试验，因此，该领域依然依赖于样本量较低的单臂、开放标签研究。早期非对照研究存在较多的局限性，其中主要的考虑因素是在开放标签试验中患者和工作人员均未设盲，存在安慰剂效应。REDUCE-LAP、AFR-PRELIEVE、RELIEVE-HF 和 ALT-FLOW研究均为开放标签的非盲法试验，随访期间患者KCCQ至少提高了10-15分；然而，在随机双盲的REDUCE-LAP II 研究中，假手术对照组KCCQ平均增加了10分。在既往试验中，基线KCCQ分数与安慰剂组的KCCQ增量成反比，这表明基线KCCQ分数是决定安慰剂组KCCQ分数随时间变化的主要因素。

与大多数药物治疗心衰的试验相比，介入治疗心衰试验的基线KCCQ分数往往较低，因此，在开放标签研究中，仅安慰剂/假手术效应就能解释这些试验中出现的KCCQ改善。

开放标签试验还存在一个问题，即临床改善是否是由心房分流术驱动的，还是由对整个射血分数频谱都有影响的当代指南指导的药物治疗的作用驱动的？这一点尚不明确。因此，在心房分流疗法的早期，在证明了初步的安全性和可行性后，应转向假手术对照的随机对照试验。

最能获益的心衰表型是哪种？

CRT是基于设备治疗心衰的一个与心房分流器非常相关的例子，经过多年的反复临床试验设计，才明确了获得最大临床获益的最佳患者人群。这些开创性试验在QRS持续时间、NYHA分级、是否存在左束支传导阻滞（LBBB）和LVEF方面的纳入标准略有不同。2004年，MIRACLE试验表明，LVEF ≤ 35%和QRS持续时间≥ 130 ms的患者无事件生存率显著提高。然而，随后发表的 COMPANION试验的亚组分析表明，QRS持续时间> 168 ms和LBBB患者从CRT中获益最大。随后的试验验证了COMPANION的研究结果，因此目前的I类指南推荐对EF ≤ 35%、LBBB和 QRS持续时间≥ 150 ms的心衰患者进行CRT治疗。

相比之下，心房分流疗法的证据尚处于起步阶段，并受到心衰表型和试验设计异质性的挑战（例如，对入选者进行有创运动血流动力学测试的要求不一）。

理论上，如果HFrEF患者的右心功能不全更为普遍或风险更高，对这些患者进行心房分流治疗可能会导致更差的预后。

在 REDUCE LAP HF-II试验中，与假手术组相比，LVEF较低和左室整体纵向应变较低的患者往往更频繁地复发心衰事件，尽管各参数的交互P值未达到统计学意义，而且试验中仅有7% 的患者为HFmrEF。

开放标签PRELIEVE-HF研究的三个月随访数据显示，HFpEF患者PCWP平均下降 5 mmHg，具有统计学意义，而HFrEF患者PCWP下降幅度较低（4 mmHg），不具有统计学意义。

在开放标签RELIEVE-HF试验队列中，KCCQ分析显示各射血分数段评分均有改善，12个月时，HFpEF与HFrEF相比有更大改善趋势，但未达到统计学显著性。

在未来的临床试验设计中，如果研究人群包括各种类型的心衰，则需要足够多的受试者，以便按不同亚型（如EF<40% vs EF≥40%）进行有意义的预设分析，准确划分每种类型心衰的潜在不同治疗效果。有CRM装置或运动时PVR升高的患者是否应接受心房分流疗法也是一个最佳心衰表型的问题。

心房分流的最佳尺寸是多少？

心房分流器在工作时，在为左房充分减压的同时，需要避免右心负荷过重以及右侧心衰，因此，心房分流器设计研发的首要考虑因素之一就是分流孔径的大小。

在心房分流器概念形成之初，一项研究利用真实患者的数据，通过计算机模拟心房间分流对HFpEF 患者静息和运动时血液动力学的影响。发现最佳的有益效果出现在8-9 mm直径的孔口尺寸上，较小尺寸的分流管对左房的减压作用较小，而较大尺寸的分流管对右室负荷过重的影响较大。因此，第一个在人体中进行测试的心房分流术（Corvia）被设计为固定的8 mm孔径。

但上述研究模拟的是针对血流动力学的急性变化，无法预测长期结果。未来更全面的模拟建模可能有助于进一步研究最佳开口尺寸，但最终，不同尺寸心房分流装置的临床经验将最有助于更好地理解最佳分流尺寸。

未来临床试验设计和监管考虑因素

监管机构在评估一种新疗法时，通常期望症状得到改善、心衰住院次数减少和/或预期寿命延长。例如，通过NYHA分级和/或患者报告结果（如KCCQ）量化的症状改善可能无法准确反映全面的生活质量改善情况。注重对患者健康状况进行更全面的评估，包括症状负担、身体/精神/情感/社会状况以及健康相关生活质量（实际健康状况与期望健康状况之间的差异），可能会揭示特定疗法的真正益处，且患者自我报告的结果已被证明可提高NYHA评估的准确性。因此，2019 年，FDA发表声明称，症状或功能的实质性持续改善将成为药物/器械审批的可接受终点。这对HFpEF尤为有利，因为与HFrEF相比，HFpEF的治疗方法相对较少，而且没有可降低死亡率的治疗方法。

一个有趣的新兴概念是 “以患者为中心”的临床试验设计，它将患者的观点纳入试验设计和执行的所有步骤，包括家庭成员/护理人员对试验终点的意见，以及将患者纳入临床试验指导委员会，以帮助临床试验决策。心房分流疗法临床试验正处于早期阶段，因此有可能采用新的临床试验设计，其终点可能更准确地反映症状/功能状态/生活质量的改善情况，从而增加获得监管部门批准的机会。该领域的大多数关键性试验已利用分层综合终点和胜率统计作为提高统计能力的一种方法，使样本量比药物治疗高频试验低 10 倍，从而提高了效率，降低了成本。

总结

过去的20年间，心衰的发病率和死亡率改善明显，但持续的生活质量欠佳、症状负担重、不良副作用和多药治疗仍是心衰面临的挑战。心房分流器是一个令人兴奋的新领域，可能在解决某些心衰患者的治疗缺口方面发挥重要作用。开放标签、单臂研究已显示出良好的安全性和可行性，考虑到在试验环境中可能出现显著的安慰剂效应以及优化的指南指导的药物治疗，对临床研究的解读要谨慎乐观。

参考资料：

Jagadeesan V, Gray WA, Shah SJ. Atrial Shunt Therapy for Heart Failure: An Update. J Soc Cardiovasc Angiogr Interv. 2023 Dec 4;2(6Part B):101203. doi: 10.1016/j.jscai.2023.101203. PMID: 39131067; PMCID: PMC11307404.