药物警戒概念早在20世纪70年代就被提出，2003年世界卫生组织将药物警戒定义为“发现、评估、理解和预防药品不良反应或其他任何与药品相关问题的科学和活动”[1] ，并一直沿用至今。2019年实施的《中华人民共和国药品管理法》明确我国实行药品上市许可持有人(简称“持有人”)制度，国家建立药物警戒制度[2]。2019年起，国家药品监督管理局启动实施中国药品监管科学行动计划，与多家高校、科研机构开展监管科学合作，围绕药品全生命周期，开展监管科学重点项目研究，创新监管新工具、新标准和新方法，夯实我国药品监管科学基础，助力药品监管科学可持续发展。《药物警戒质量管理规范》[3]于2021年12月1日起正式施行，旨在规范和指导药品上市许可持有人和药品注册申请人的药品全生命周期药物警戒活动。作为药品安全责任主体的持有人，其药物警戒工作现状及发展值得关注。

本研究结合我国的药物警戒现状，分析了评估持有人药物警戒工作质量的关键因素，从持有人不良反应监测与报告、风险识别与评估、上市后安全性研究、药品安全风险控制等相关方面[4-8]进行分解细化，经充分调研和指标分析，形成持有人药物警戒工作评估指标体系，并探索设计了信息化平台，为解决上市后药品监管中的关键技术和问题提供一种基于数据分析和信息系统平台的新方法，加快推进药品智慧监管，助力传统监管向智慧监管转型升级。

层次分析法介绍

采用层次分析法(analytic hierarchy process，AHP)是一种多指标综合评价的决策方法，借助数学模型进行分析，将决策者定性判断和定量计算有效结合起来，用于研究复杂系统的一种简洁、实用的系统分析方法[9]，用决策者的经验判断各衡量目标能否实现的标准之间的相对重要程度，比较有效地应用于那些难以用定量方法解决的课题。AHP评价模型是由评价目标和影响目标的因素形成的多层次分析结构模型。模型建立的基本步骤是：①明确要达到的总目标，将影响目标的因素分解，条理化、层次化形成多层次的结构，构建层次结构图。目标层即评价的出发点或目标，是最高层，一般只有一个因素层。中间层为准则层可以有一个或者多个，是考虑的因素、决策的准则。最底层为指标层，为评价的具体指标。②构造比较判断矩阵，比率标度方法判断数量化，计算出每一级指标权重值(图1)[10]。指标体系的建立应本着科学、简便、实用的原则，确保建立的指标体系合理、可行，便于操作。整个过程体现了人类决策思维的基本特征，即分解、判断、综合，应克服单一决策者主观判断的缺点。因此，本研究采用 AHP建立持有人药物警戒工作评估指标体系。

持有人药物警戒工作评估指标体系的形成过程

本研究建立持有人药物警戒工作评估指标体系的目标分3个实施过程实现，分别为：开展调研、指标确定、分析指标。

2.1   开展调研

2.1.1   确定数据来源主线及持有人药物警戒初始评估指标体系和评估计算方法   

开展持有人评估工作的调研，参与调研人员主要为省级监测机构人员，分别从评估业务流程、持有人相关数据、信息化建设基础和需求等方面开展调研，确定持有人药物警戒工作评估的数据来源主线，分别是：国家药品不良反应监测系统信息、评估对象的年度常规报告、持有人信息采集、评估对象风险信息和检查信息。结合上述数据主线，解读科学监管工作的相关法规、政策、实施细则，确定持有人药物警戒初始评估指标体系和评估计算方法。

2.1.2 问卷调研 

利用AHP初拟持有人药物警戒工作评估模型指标体系框架，分3轮评分环节。①第一轮问卷调研：收回专家意见共29份，返回率100.0%。专家对指标的重要性和熟悉程度进行赋值，如有修改和需要补充的指标须填写，并对补充的指标重要性和熟悉程度赋值。②第二轮问卷调研：收回专家意见28份，返回率96.6% 。收回第一轮问卷后，结合专家意见，以及未来信息化平台的可行性、平台数据的互换关系，对指标整合、细化，形成第二轮指标调研问卷。根据第一、二轮指标问卷结果，确定持有人药物警戒工作评估指标集。③第三轮问卷调研：收回专家意见25份，返回率89%。有效问卷22份，有效率88%。基于确定的持有人药物警戒工作评估指标集构造比较判断矩阵，对各指标的重要性进行两两比较并赋值。

2.2   指标确定

根据两轮调研问卷，确定持有人药物警戒工作评估指标体系框架，包括准则层6个指标、子准则层25个指标、指标层85个指标。用AHP分析各因素之间的关系，建立系统的递阶层次结构，构建层次结构模型图(图 2)。

2.3   指标分析

基于形成的持有人药物警戒工作评估指标体系，量化评估指标之间的关系，处理第三轮调研问卷中各专家对各指标的重要性两两比较的赋值情况。专家赋值有一定的主观性，通过AHP，得到科学合理的持有人药物警戒工作评估指标体系。

2.3.1   权重计算  

①构造判断矩阵。本研究中，通过前期问卷调研结果，构造判断矩阵。判断矩阵是表示本层所有因素针对上一层某一个因素的相对重要性的比较。构造两两比较判断矩阵，AHP使用的是一致矩阵法，即：不把所有因素放在一起比较，而是两两比较；采用相对尺度，尽可能减少性质不同的因素间比较的难度，提高准确度。因此，本研究调整判断矩阵(表1)。

②量化判断矩阵。将同一指标层的因素进行重要性比较，确定各因素重要程度。本研究中，对判断矩阵的因素重要程度进行量化处理，以数字的形式形成量化矩阵(表 2)[11]。

③计算权重。在判断矩阵A中，当 aij ×ajk=aik  时，称判断矩阵为一致性矩阵。一致性检验就是检验构造的判断矩阵与一致性矩阵间的差别。如果一致性检验未通过，需要对判断矩阵进行修正，再求出权重结果。判断矩阵A为n阶方阵，当A为一致性矩阵时，最大特征值λmax=n；当A为非一致矩阵时，一定要满足λmax>n。对判断矩阵A按照几何平均法求权重，获得指标向量的权重向量。最后对判断矩阵进行一致性检验，判断矩阵A的不一致程度在容许范围内，有较满意的一致性，表明判断矩阵通过一致性检验；否则需要调整判断矩阵aij。最终形成持有人药物警戒工作评估指标体系(表3)。

持有人药物警戒工作评估信息化平台设计

基于前述的评估指标体系的研究成果，结合实际业务开展情况和真实世界数据基础，探索信息化平台应用的方法、途径等实践可行性，设计持有人药物警戒工作评估信息化展现形式 - 持有人药物警戒工作评估信息化平台(图3)，功能包括：药物警戒工作评估指标数据的收集、指标管理、指标模型算法管理和评估情况可视化展示。

图 3  持有人药物警戒工作评估信息化平台

Figure 3  Information platform for pharmacovigilance evaluation of MAH

3.1   评估指标

建立评估指标管理子系统，通过组织机构指标信息、人员指标信息、信用情况指标信息、药物警戒工作所需设备资源指标信息、持有人药品不良反应直接报告系统使用和管理情况指标信息、报告年度内接受监管部门药物警戒工作检查情况指标信息、产品信息情况指标信息、对比同类产品说明书差异指标信息、持有人变更情况指标信息、不良反应信息自主收集途径指标信息、报告质量指标信息、上报方式指标信息、及时性指标信息、报告数量指标信息、报告情况指标信息等评估指标内容相关信息的获取。具体评估项以实际业务为准。

3.2   指标管理

对评估指标进行管理，包括：指标分类、指标模板、指标项配置、指标权重配置、指标判分规则、指标版本信息、指标适用范围信息、预警分类管理等功能。

3.3   指标模型算法管理

对评估指标模型算法进行管理，包括：预警规则管理、预警等级管理、预警详情信息、持有人企业画像算法信息、持有人安全风险预警算法信息、企业管理质量风险预警算法信息、企业风险控制预警算法信息、药品安全风险预警算法信息、报告质量预警算法信息。

3.4   评估情况可视化展示

基于药物警戒监管要求，实现评估情况可视化展示，包括：按区域风险级别情况预警、按药品品种风险程度情况预警、质量报告分析情况、按区域药物警戒工作评估情况。可视化展示具体内容以实际业务为准(图3)。

结     语

本研究利用AHP，明确体系的总目标，基于业务主线、数据来源、法规政策，确定评估指标，结合实际业务开展情况和真实世界数据基础，探索设计了持有人药物警戒工作评估信息化平台，为持有人药物警戒工作评估信息化智能化奠定基础，从而为监管科学提供切实可行的辅助支持。

持有人药物警戒工作评估指标体系的构建是从上而下的业务趋动指标体系建设 ，从业务视角和监管视角建立指标体系，量化工作质量，辅助监管部门把控持有人药物警戒工作情况。本研究基于指标体系和实际业务情况，搭建评估信息化平台，需持续对全指标体系开展指标运维和质量保障，明确指标数据的标准 、资源的整合条件以及通过不同指标和维度进行综合分析的方法等，满足快速发现问题，从指标追溯定位问题，聚焦解决问题，促进药物警戒工作有序进行，辅助支持监管决策的需求。

文章作者 | 贾晋生，刘红亮，候永芳（国家药品监督管理局药品评价中心，国家药品监督管理局药物警戒研究与评价重点实验室），王青（清华大学药物警戒信息技术与数据科学创新中心）

文章来源 | 中国药物警戒杂志 2023年10月 第20卷10期 1090-1094页