原料或是辅料以及制剂制备过程中，会使用到有机溶剂，但是工艺过程中不可能完全除去，会有痕量的残留，由于残留溶剂没有治疗益处且对人体健康有危害，因此ICHQ3C对残留溶剂进行了分类控制，并给出残留溶剂的限度要求，中国药典四部通则残留溶剂测定法（通则0861）也对第一、二、三类溶剂的残留限度有明确的规定。对于其他溶剂，也是规定需要根据生产工艺的特性制定相应的限度，并符合产品相关要求。 

检测器的选择：残留溶剂大多数化合物可以采用FID检测器进行定量，也就是用气相色谱法进行分析，卤代烃在ECD检测器上有较高的灵敏度。

溶剂的选择：对于水溶性药物首选溶剂为水，非水溶性的药物一般选择DMF和DMSO等万能溶剂。

进样方式的选择：顶空进样一般用于低沸点的溶剂检测，直接进样用于高沸点溶剂的检测。

色谱柱的选择：影响分离的主要是色谱柱填料、柱长、内径和膜厚，根据相似相容的原理，确认合适填料的色谱柱。

升温程序的设置：根据化合物性质和数量选择合适的升温程序，如何化合物的数量多且性质差异较大可优先选择程序升温模式，如果数量少且沸点相近，可选择恒温模式。

对于原料药和辅料的残留溶剂这里不过多讲解，主要是以制剂中乙醇的残留分析为例，逐一分析在分析的过程中一些注意事项。

对照品的配制：对于沸点较低的有机溶剂，称量的过程（从打开溶剂瓶开始，到移取，到转移，直至称量）容易挥发，为了避免这种情况，我一般是在容量瓶的底部加入适量的溶剂，将天平归零，这样从打开溶剂瓶、移取、转移过程，称量过程中挥发都忽略不计，只计算加入量瓶中的乙醇，由于量瓶中提前加入水，加入的乙醇很快和水融为一体，就不容易挥发。待天平稳定后，快速称量，保证称量的准确性。

供试品的称量：对于制剂来说，这是一个很棘手的问题。制剂不像原料及辅料那样本身就是粉末或者颗粒状，药物制剂特别是片剂是整片的，需要将片中的乙醇检测出来，首先需要使制剂中的乙醇溶于水中，怎样使乙醇才能分散到溶剂中呢？如果是研磨的话，就是在研磨的过程中乙醇挥发。

这里有2个案例进行辅助了解一下：

曾经做过一个试验，在做残留溶剂精密度试验的时候，发现第一个人6份的重复性良好，另一个人6份的中间精密度也良好，但是2个人结果差别很大，第二个人的结果普遍偏低，通过调查过程，发现第一个人的重复性是研磨后，立即称量，但是另一个当天研磨后由于有其他的事情将样品存放起来第二天称量，导致在放置的过程中供试品中的乙醇挥发。因此重新做中间精密度，研磨后立即称量，数据正常了。

另一个案例是准确度试验，当天做的试验，第二天处理数据的时候，发现所有的数据普遍偏高，通过调查试验过程，发现在把样品研磨后，立即称量9份准确度供试样品，大约上午9点左右同时称量，待到下午发现漏称量了空白供试品（需要扣除空白供试品溶液中本底的乙醇的残留），大约下午4点，把上午研磨的样品重新称量当做本底供试品溶液，但是由于从在放置的这个过程，溶剂挥发，上午研磨的样品，由于是立即称量，对9份准确度溶液没有影响，但是由于准确度的计算需要扣除供试品溶液中本底的乙醇残留，下午的供试品，于是重新重新研磨后立即称量对照品，数据正常了。

对于乙醇挥发，有两种方式解决方式，一是临用新制，就向前面提到的快速研磨，快速称量，立即盖上瓶盖，这个快速的定义，需要根据各个试验人员的操作手法进行，一般来说2分钟内是没有问题的，就是在这2分钟内，微量的挥发对结果不会造成很大的影响。第二种方式是整片投，但是取1片投的话，肯定不具有代表性，为了保持取样的代表性，结合经验我一般最低取5片的量进行检测。这个5片整投，首先选择溶剂使片剂分散，可以在顶空瓶中振荡，也可以加热顶空瓶，其次乙醇应该要容易溶解于溶剂中。为后续的顶空做准备。

计算：一般相的话，我们都是直接按照溶剂瓶上的的含量进行计算，没有的话，就按照100%进行计算。

［1］2020年版《中国药典》四部通则残留溶剂测定法（通则0861）