摘  要 / Abstract

近年来，以嵌合抗原受体T 细胞（CAR-T）为代表的细胞治疗药品在我国的申报数量大幅增加，多款产品成功获批上市，为血液系统恶性肿瘤等复发或难治性疾病提供了有效的治疗手段。现阶段细胞治疗药品生产成本高，价格昂贵，临床可及性受限，为更好地控制成本、提高药品安全性、解决供应链“卡脖子”的问题、让细胞治疗惠及更多患者群体，研发机构开始探索各种方法。然而，细胞治疗药品生产工艺复杂，工业界和监管方对工艺和质量的理解仍处于逐步加深过程中，且不断优化的生产工艺和创新技术的应用给研发和监管均带来了较大挑战。本文以CAR-T 类细胞治疗药品为例，概述了创新生产技术在细胞治疗药品中的研究进展，并结合现阶段监管现状和审评积累，对细胞治疗药品研发和监管面临的挑战进行了分析，以期为该类产品的研发和监管政策制定提供参考。

In recent years, the number of applications for cell therapy medicinal products, particularly those involving chimeric antigen receptor T cell (CAR-T)  therapies, has surged significantly in China. Several products have been approved,providing effective treatment options for relapsed or refractory diseases such as hematological malignancies. Despite these advancements, the high production costs and prices limit the clinical accessibility of these therapies. To better control costs,enhance drug safety, solve supply chain challenges, and achieve broader patient access, research and development (R&D) institutions are exploring innovative methods. Nevertheless, the manufacturing processes of cell therapy products are intricate,and the understanding of these processes and their quality is still evolving among stakeholders and regulators. Continuous optimization of manufacturing processes and the application of innovative technologies pose significant challenges to both R&D and regulation. This paper discusses the progress of innovative manufacturing technologies in the context of CAR-T cell therapies and analyzes the challenges to R&D of cell therapy medicinal products based on current regulatory frameworks and evaluation experiences. These insights aim to provide a reference for the R&D and regulatory policy formulation of cell therapy medicinal products.

关 键 词 / Key words

细胞治疗药品；创新生产技术；生产模式；自动化制备；药品监管

cell therapy medicinal products; innovative manufacturing technologies; manufacturing mode; automated production; drug regulation

近年来，细胞治疗产业飞速发展，免疫细胞、干细胞等1500余种细胞治疗药物处于临床前或临床开发阶段，为血液肿瘤、神经肌肉疾病等带来了治愈的新希望[1]。我国细胞治疗药品研发热情高涨，临床试验申报数量逐年攀升，目前我国已上市嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）治疗药品数量已占全球同类产品50%以上[2]。与此同时，新一代基因修饰载体、碱基编辑技术、纳米递送系统等科技创新成果不断涌现，相关细胞治疗药物临床转化应用进程显著加快。科技创新引领现代化医药产业结构转型升级、产业发展加速。细胞制造技术驶入“快车道”，人工智能细胞处理设备、端到端自动化生产、在线分析检测等“细胞智造”技术蓬勃发展，初步形成了高技术水平、高质量、高效率、可持续的现代化生产力。

目前已有多个发达国家或地区出台了鼓励开展细胞治疗生产技术研究的战略计划。2016 年美国国家细胞制造协会（National Cell Manufacturing Consortium，NCMC）发布《面向2025 年大规模、低成本、可复制、高质量的先进细胞制造技术路线图》（Achieving Large-Scale,Cost-Effective, Reproducible Manufacturing of High-Quality Cells: A Technology Roadmap to 2025），提出了细胞自动化生产等具体技术路线[3]。2021 年3月，美国国家科学院、工程院和医学院（National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine，NASEM）发布报告，提出了鼓励发展创新生产技术，包括连续制造等[4]。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）、欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA） 等监管机构结合产业发展和监管现状，正在建立创新生产技术的监管框架[5]。日本厚生劳动省（Ministry of Health, Labour and Welfare，MHLW）为再生医学产品专门制定了监管法案[6]。

我国近年来持续加大先进治疗药品的政策支持，以颠覆性技术催生细胞治疗新产业、新模式、新动能，发展生物医药新质生产力[7]。2022 年5 月发布的《“十四五”生物经济发展规划》提出，攻关再生医学、细胞基因治疗等前沿技术，壮大从科研到成药的全产业链能力[8]。2022 年1 月，工业和信息化部等九部门联合印发《“十四五”医药工业发展规划》，提出了加强细胞治疗等前沿领域原始创新能力、深入实施智能制造和质量提升行动、全面提高医药产业链现代化水平、实现供应链稳定可控等，从而满足患者多元化需求，培育优质市场主体[9]。2023 年12 月，国家发展和改革委员会发布《产业结构调整指导目录（2024 年本）》，重点加强细胞与基因治疗等新兴领域的前瞻性布局，大力推动相关行业高质量发展和产业结构转型升级[10]。2024 年6 月24 日，习近平总书记在全国科技大会、国家科学技术奖励大会、两院院士大会上的讲话中提到了新药创制、生物技术、人体细胞重编程等前沿技术，并提出要扎实推动科技创新和产业创新深度融合。

本文对细胞治疗药品临床试验阶段和上市后阶段的创新生产工艺研究进展进行了调研，并对细胞治疗药品研发和监管面临的挑战进行了分析，供研发人员和监管方交流。

1、细胞治疗药品生产现状

细胞治疗药品临床优势显著，但其极高的生产成本、昂贵的价格严重影响了患者的可及性和可负担性，且已成为制约以细胞治疗药品为代表的先进治疗行业发展的极大痛点。为了降低生产成本，研究和生产机构积极探索各种方法，包括应用高效的产能扩增模式、探索关键物料和设备的国产化替代以及使用先进制造技术等。例如，研发机构不断优化细胞治疗产品的工艺，一方面，通过使用质优价廉的原材料，应用封闭式生物反应器、自动化细胞处理平台等可复制的生产系统，简化制造过程，降低污染风险，同时降低劳动力成本，提高生产效率；另一方面，生物技术发展日新月异，实验室前沿技术到药物研发生产应用的转化越来越迅速，先进的生产技术可以促进产品质量和（或）有效性的提升。新技术、新方法、新模式的应用是技术革新的大趋势，也是提升质量、降低成本的重要方向。因此，新技术发展迭代的过程中，常常伴随着不同研发阶段（如临床试验期间、上市后）创新医药产品的生产工艺变更。

然而，细胞治疗药品的生产工艺、质量分析和变更研究等与传统生物制品不同，无法完全遵循现有的技术指导原则的要求（如ICH Q5E[11]）。对于个性化细胞治疗药品，原材料变异性大，每批细胞产量有限，生产全过程复杂，这使得生产制造方面的问题成为影响该类产品上市批准进程的重要因素[12]。因此，细胞治疗产品在工艺优化过程中发生的变更给研究者和监管机构都提出了较大的挑战，在风险不确定的情况下，需要开展多学科研究以互相补充，控制风险。

为了更好地指导以自体CAR-T 产品为代表的细胞治疗药品的生产工艺变更研究，2023年11 月，国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）发布了《自体CAR-T 细胞治疗产品药学变更研究的问题与解答》（ 以下简称《CAR-T 问题与解答》），对临床试验至上市后阶段的自体CAR-T 产品申报和沟通交流中常见的或是具有挑战的工艺优化研究相关问题进行了答复，包括产能扩增、原材料替代、病毒载体变更等生产技术研究的审评技术考虑[13]。国际范围内，其他监管机构也意识到细胞治疗药品变更研究对研发和监管的重大挑战，例如FDA 和EMA 就公开发布了细胞治疗药品变更研究的技术指南征求意见稿或是反思性文件[14-15]。目前，全球对于该类产品变更研究的技术要求仍在探索和经验积累的过程中。

2、细胞治疗药品创新生产技术研究及监管现状

细胞治疗药品的生产过程不仅包括细胞培养，也涉及产业链上下游的多个相关环节，例如原辅料及耗材供应、生产厂房、生产设备、产品运输及临床使用等。目前， 已上市的传统自体CAR-T 产品的生产多为劳动密集型工艺，生产用原材料复杂多样，生产仪器设备特殊。生产过程包含多个步骤，如白细胞分离、T 细胞活化和转导、扩增和制剂等，传统工艺每个步骤都需要人工干预，不仅劳动力成本高，也存在混淆、污染和交叉污染的风险。细胞产品的质量取决于制造供应链的稳健程度、产品储存以及运输的可靠性等。为了提高产品质量、降低研发成本，临床试验期间和上市后常出现生产场地新增或转移、生产用原材料更新换代以及分析方法优化等情况。基于此，本文总结了CAR-T 类细胞治疗药品生产工艺发展与优化的几种常见情形，包括物料国产化替代、产能扩增新模式及细胞处理自动化技术。

（一）物料国产化替代

CAR-T 类细胞治疗药品的生产用原材料成分多样，整个生产流程中，培养基、质粒、病毒载体、磁珠、培养袋等原材料占总成本的50% 左右。目前上述关键生产用原材料和耗材的供应链局限，多种物料依赖进口，国内生产企业随时面临“断供”的风险，因此原材料和耗材的国产化替代迫在眉睫。但是，病毒载体、磁珠、培养基等关键原材料的变更可能会影响到细胞终产品的组成和生物学活性等多个方面，其国产化替代研究存在较大困难和挑战。

病毒载体在CAR-T 产品中的持续创新可提高病毒载体产量、降低成本、优化细胞产品质量。目前相关优化策略包括基于悬浮包装细胞的规模化病毒生产工艺的使用、质粒瞬时转染制备工艺向稳定产毒工艺转变等。此外，也可考虑建立重复使用的病毒载体生产平台，将载体生产成本分摊到更多细胞治疗产品中，从而不断降低单个产品的生产成本[16]。需要关注的是，由于病毒载体是CAR-T 细胞生产重要的原材料之一，其变更可能影响到细胞产品的安全性和有效性或是存在不确定性，因此需要开展非临床或临床桥接研究。

对于磁珠等关键原材料，其升级替换的相关风险较高，需要开展充分的工艺、质量的可比性研究。例如生产用磁珠，其物质组成复杂，包含右旋糖酐铁和抗体等，其质量表征依赖前沿的分析技术[17]。另外，开发化学成分限定的细胞培养基，避免人源、动物源成分的引入，也是提升细胞药品安全性的主要工艺优化路径，但细胞生产用培养基通常含有上百种成分，可比性研究非常复杂，因此，除开展原材料本身的工艺、质量等变更可比性研究外，还应关注原材料对CAR-T产品的影响[13]。

（二）产能扩增新模式

现代化的细胞治疗产品工艺对连续操作提出了诸多严格要求， 在设计和建造生产厂房和设施时需采取严谨、创新的策略。CAR-T 产品生产厂房设计特殊，存在按工艺步骤或按批次划分生产区域等不同的情形。产能扩大策略也包括增加批生产量（scale-up）和增加生产批次但保持生产工艺、批生产量不变（scale-out）等不同情况。与传统生物制造工厂相比，细胞生产厂房多采用模块化和可移动设计，减少了初始资本支出和施工时间；通过生产单元的组装，提高了生产厂房的灵活性和适应性，使产能与需求保持一致，为实现个性化和精准化细胞产品的生产提供了有力保障。

现代化的细胞治疗产品日益倾向于采用封闭生产系统， 极大提升了工艺流程的自动化水平，针对细胞产品扩展式生产、快速物流等需求， 分布式生产（distributed manufacturing，DM）模式展现出了独特的优势[18]。DM 的核心在于构建一个灵活的生产网络。该网络由散布于不同地理位置的多个生产单元组成，通过“中心辐射”模型（中心生产场地可以被链接到多个辐射生产场地）形成高效协同的整体，实现资源的最优配置和生产的快速响应。为确保产品质量的可控性，分布的各生产车间和设施接受药品上市许可持有人的统一药品质量体系管理。有文献报道，通过应用DM 模式，并采用自动化封闭系统制备自体CAR-T 产品，可有效提升生产效率；通过减少人工干预、优化物流流程以及降低运输成本等，可成功将每份产品总成本降低50% 以上[19]。

鉴于DM 模式的优势， 各国药品监管机构均开始关注DM模式在细胞基因治疗产品中的应用，并在积极探索监管应对策略。2022 年FDA 发布了药品DM和及时护理（point-of-care，PoC） 生产讨论白皮书， 提出对于DM 模式， 如辐射生产地址的新增属于生产场地变更，需要申请人提供足够的数据支持各生产场地所产产品的可比性[20]。2023 年英国药品和健康产品管理局（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency，MHRA） 发布了PoC 生产政府调研报告， 提出对于该类生产模式， 可考虑建立以“ 具有药品质量管控能力的中心生产场（control site）”为核心的药品生产监管策略，同时兼顾辐射生产场地的监管[21]。药审中心在发布的《CAR-T 问题与解答》中，结合监管方面的考虑，对生产场地的“镜像”增加提出了相关建议，包括对新场地的生产环境、公共设施、生产人员、分析检测人员及设备等进行评估，设计合理批次的工艺确认和（或）验证研究等。现阶段我国应用该类新型生产模式的药品生产企业数量较少，监管经验仍在积累中，随着个性化、有效期短的创新药物的研发和上市，预期DM 会成为药品生产的新潮流。

（三）细胞处理自动化技术

近年来细胞制备技术逐步向“数字化、自动化、规模化、封闭化、活性化智造工厂”转变。通过利用封闭系统生物反应器、自动化细胞处理平台、机器人技术、人工智能、模块化制造设施和数字技术，CAR-T 细胞生产过程可以得到显著优化。这些技术创新不仅降低了生产成本，还提高了产品的一致性、质量和生产的可扩展性。

自动化细胞处理平台通过将细胞分离、基因修饰、扩增和制剂等多个步骤集成到一个连续的工作流程中，简化了CAR-T 细胞生产过程，实现了同时处理多个患者样品，从而降低了劳动力成本，提高了生产效率[22]。同时该技术减少了各环节间手动处理和转移细胞的需要，减少与人工处理相关的变异性，最大限度降低了污染的风险。通过自动化生产过程，可确保细胞终产品的高度标准化，这对于在不同患者中维持自体CAR-T 疗法的有效性和安全性尤其重要。

工艺过程控制方面，目前发展较为迅速的技术包括使用智能传感器、泵、阀门和电机等开发智能操作工艺，通过生产数据的人工智能/ 机器学习预测产品质量等，实时调整工艺条件，以提高细胞生产的工艺可控性。例如美国Rivière 等人开发了溶氧、葡萄糖在线监测技术，可实现生产过程中对细胞代谢状态的预测[23]。该研究基于产品关键质量属性与药效的关联等先验知识， 采用控制数字化细胞产品制备工具辅助开发了自动化生产工艺。随着生物技术的发展，CAR-T产品的细胞培养环节常见自动化生产设备和新型在线过程控制分析技术的应用。考虑到先进技术应用可能引入未知的风险，研发机构需要对细胞生产过程中的各种变量有深刻的理解和合理的控制， 同时需要关注质量管理体系对风险控制和质量控制的有效性[13]。

3、细胞治疗药品研发和监管面临的挑战与思考

现阶段，我国已初步形成涵盖上中下游的细胞治疗产业链，通过新工具研发、新生产模式应用、自动化制备技术应用等赋能细胞产业，在技术、政策、市场、监管等要素驱动下，不断加快转化应用（bench to bedside），打造细胞治疗产业新高地。然而，目前我国细胞治疗药品的研发、生产和上市销售仍然存在较多行业痛点，结合我国细胞生产制造技术的发展阶段，在实现细胞治疗药品的标准化生产和规模化制造、完善药品监管框架等方面依然面临较多挑战。

国产化替代研究方面，需要加强大规模、标准化、可复制的优质细胞生产制造技术国产化，推动细胞生产制造的技术进步和整个行业的快速发展。现阶段质量稳定、能够满足商业化生产使用要求的国产原材料和耗材供应商还处于成长成熟过程中，先进制造设备研发等方面也存在“卡脖子”的问题。因此在鼓励原材料、耗材国产化替代的同时，需要考虑到研发生产的实际困难，通过各相关方加强细胞制造全链条产业扶持力度，完善相关标准制定，提高国产材料、设备的竞争力。

技术创新方面，细胞治疗药物快速制备技术开启了细胞制造新纪元，提高了生产效率，显著缩短了患者等待时间。例如，同种异体“现货型”细胞治疗药物飞速发展，通过批量生产实现通用型细胞药物， 可降低生产成本，造福更多患者；基因编辑如CRISPR-Cas9 系统和先导编辑系统的应用，可以简化基因修饰过程，减少与生产CAR-T 细胞相关的时间和成本。然而上述技术的广泛应用依赖于其临床疗效是否可被接受，且须解决移植物抗宿主病、免疫排斥、脱靶毒性等相关的安全性问题。此外，PoC 等新型生产模式的应用可高效扩增细胞药物的产能，但其挑战在于不同生产场地的质量管理体系能否保证产品质量的一致性，以及现有监管框架是否适用于该类生产模式的监管。

指导原则体系建设方面，在中国药品监管行动计划的推动下，药审中心开展了细胞和基因治疗产品监管课题研究，近几年发布了30 余个技术指导原则，鼓励不断优化细胞治疗药品的生产工艺，在产能扩增、原辅料替代研究方面正在积累审评经验。目前我国细胞治疗研发企业多为小微企业，对监管法规认知有限，且全球细胞治疗药品监管和审批程序因地区而异，导致审批流程复杂性增加。对于细胞产品的生产制造，国际各个药品监管机构也均面临相同的监管难题，需要监管机构和企业、学术界等通力合作，收集共性问题，探索解决方法，并对应制定技术要求。

4、展    望

药审中心今年已在新开展的监管科学研究课题中对细胞产品的变更研究立项，并充分利用国际人用药品注册技术协调会（ICH）细胞基因治疗讨论组（Cell and Gene Therapy Discussion Group，CGTDG） 和国际药品监管机构联盟（International Coalition of Medicines Regulatory Authorities, ICMRA）等国际协调平台，加强与国际同行的沟通交流和技术标准协调一致，助力相关产品全球审批上市。对于先进生产模式的应用，我国药品监管人员也积极参加了ICMRA 正在筹备的PoC 生产模式定义和监管策略研讨会的筹备工作。后续药品监管人员将加强生产新技术的学习和交流，加快相关技术标准全球协调，及时发布相关技术审评考虑，从而确保细胞治疗药品的全生命周期管理科学、高效。

引用本文

王雪,卢加琪,韦薇,何伍,王涛*.细胞治疗药品生产技术的发展与监管挑战[J].中国食品药品监管,2024(8):4-11.