《关于控制人用药物中亚硝胺杂质》最新行业指南

近日，FDA 发布了《控制人用药物中的亚硝胺杂质》指南的更新版本，该指南建议活性药物成分（API）和药品制造商采取的检测步骤以及防止药品中亚硝胺杂质含量超出可接受水平。

该指南描述了亚硝胺杂质的两种一般结构类别：小分子亚硝胺杂质（即与 API 结构不相似的亚硝胺杂质）和亚硝胺原料药相关杂质 （nitrosamine drug substance-related impurities，NDSRI），它们与 API 具有结构相似性，并且通常对每种 API 都是独一无二的。该指南讨论了亚硝胺杂质存在的潜在根本原因、亚硝胺杂质的检测，以及风险评估、检测和实施控制措施和其他适当策略的建议，以防止或减少 API 和药品中亚硝胺杂质的存在。指南中还提供了“如果制造商和申请人决定重新改良其产品以减少亚硝胺杂质，则采用替代生物等效性方法的建议”。

自从在雷尼替丁和缬沙坦等药物中发现亚硝胺污染以来，FDA 与全球监管机构合作，制定了强有力的指南，旨在最大限度地降低药品中亚硝胺含量。2024年9月4日新修订的指导原则反映了 FDA 对亚硝胺形成的最新理解，引入了更严格的合规协议和时间表。

本指南修订了2021年2月发布的同名指南。

2024 年亚硝胺杂质指南的主要变化

修订后的指南其主要变化包括：

（一）关注亚硝胺原料药相关杂质 （NDSRI）

此次更新，最重要是引入了亚硝胺原料药相关杂质 （NDSRI）。与一般的亚硝胺不同，NDSRI 对药物的活性药物成分 （API） 具有特异性，当 API 与药物辅料中存在的亚硝酸盐杂质等亚硝化剂相互作用时，就会形成 NDSRI。

修订的内容

· 2021年，FDA 指南主要针对 小分子亚硝胺，如NDMA 和、NDEA 等，这些药物与 API 结构无关。2024 年指南通过识别 NDSRI 来扩大其范围，由于药物制剂内的相互作用，NDSRI 对于每个 API 和形式都是独一无二的。

·2024年指南将亚硝胺分为两种类型：小分子亚硝胺（例如 NDMA）和 NDSRI，它们与原料药的化学结构直接相关。

· 鉴于 NDSRI 形成杂质的独特可能性，需要针对每个特定 API 进行专门的风险评估。

对制造商的影响

· 除了对小分子亚硝胺的现有评估外，制造商现在还必须对 NDSRI 进行单独的风险评估。

· 由于 NDSRI 针对每种 API 都是特定的，制造商面临着越来越复杂的问题，可能需要采用新的策略来检测和控制这些杂质。

· 识别和缓解 NDSRI 需要与辅料供应商持续合作以监测亚硝化剂，同时还要投资开发更先进的分析技术。

（二）修订后的亚硝胺杂质可接受摄入量 （AI） 限度

FDA推出了计算小分子亚硝胺和 NDSRI 可接受摄入量 （AI） 限度的修订办法。2024年的更新强调使用更为复杂的方法-致癌效力分类法（CPCA）来确定 AI 限度，从而可以对亚硝胺风险进行更细致的评估，特别是对于缺乏全面数据的 NDSRI。

修订的内容

· 致癌性分类方法（CPCA）来计算AI限度，尤其是对于毒性数据有限的化合物。该方法根据预测的致癌性优化 AI 水平，确保更准确的安全阈值。

· 2024年指南介绍了在单个产品中管理多种亚硝胺的灵活性，在不超过癌症总风险阈值的情况下，允许制造商结合各种杂质的 AI 限度。

FDA 对 AI 限度的其他建议

· 预测 CPCA ：根据亚硝胺杂质的预测致癌效力分类，推荐其 AI 限度。

· 化合物特定数据：AI 限度基于特定的致癌性和致突变性数据，或通过替代化合物的横向分析得出 AI 限度。

· 临时 AI 限度：在没有长期数据的情况下，建议对某些亚硝胺杂质进行临时 AI 限度。

对制造商的影响

· 制造商必须使用更新的方法重新计算 AI 限度，这可能会影响产品配方，并需要更改测试方案以确保合规性。

· 在一个产品中管理多种亚硝胺变得更加复杂，因为公司必须跟踪累积暴露并相应地调整规格。

（三）重新配方策略的引入

2024年指南再次强调了调整配方以减少亚硝胺的形成。具体来说，它为制造商提供了添加抗氧化剂（如抗坏血酸或 α-生育酚）或 pH 调节剂的建议，以防止药物在保质期内形成 NDSRI。

修订的内容

· 2021年的指南没有详细说明重新制定的具体策略。相比之下，2024年指南明确建议制造商使用抗氧化剂或修改配方中的 pH 值以抑制亚硝胺的形成。

· 此更新来自最近的研究，该研究表明某些抗氧化剂和 pH 值变化能够有效防止药物储存期间 NDSRI 的形成。

对制造商的影响

· 制造商可能需要重新调整现有药品，以加入抗氧化剂或 pH 调节剂，尤其是对于高风险 API。

· 配方改良可能需要进行新的生物等效性研究，以确保维持改良后产品的有效性和安全性。但是，在某些情况下，FDA 允许豁免体内生物等效性测试，前提是进行适当的溶出度比较研究。

· 配方改良会带来新的研发成本，以及监管障碍，因为制造商必须向FDA提交配方改良的变更以供审查。

（四）扩大亚硝胺杂质的风险评估和测试要求

2024年指南强调了更全面和定期的风险评估过程。现在，制造商需要同时评估小分子亚硝胺和 NDSRI，并要求在不同条件下进行测试，例如制造和储存过程中。

修订的内容

· 除了传统的亚硝胺外，扩大之后的风险评估还涵盖了 NDSRI，这意味着制造商必须评估产品从合成到储存的整个生命周期中的潜在风险。

· FDA 建议定期重新评估，尤其是在制造工艺发生变化或引入新的原材料或赋形剂时。

FDA 关于测试方法的建议

· 分析方法：2024年指南包括用于亚硝胺杂质验证测试的推荐分析方法，以确保结果的准确性和可靠性。

· 安全测试：FDA 提供了最新的安全测试方法，用于识别产品开发过程中亚硝胺杂质带来的潜在风险。

对制造商的影响

· 此次更新要求制造商实施更严格的检测制度，包括对代表性批次的确认检测和稳定性研究。

· 风险评估不再是一次性的要求，制造商必须在产品的整个生命周期内持续监控其产品，从而可能导致更高的成本和更深的控制策略。

对制药行业的更广泛影响

2024年指南显著提高了控制亚硝胺杂质的标准，尤其是在纳入 NDSRI 的情况下。鉴于这些化合物带来的潜在致癌风险，FDA 对这些杂质的关注凸显了其确保药品达到最高安全标准的承诺。

全球合作

FDA 的最新指南与国际监管机构保持一致，包括欧洲药品管理局 （EMA） 和加拿大卫生部，促进全球协调一致的控制亚硝胺污染。

加强审查

制药公司可能会对其工艺进行更严格的检查和监管审查，特别是关于可能导致亚硝胺形成的有风险的原料药和赋形剂的处理。

成本和创新

虽然增加的测试和重新配制要求可能会提高制造商的成本，但随着公司开发出降低亚硝胺风险的新方法，同时也会为药物配方和制造工艺提供创新机会。

结  语

2024年，FDA对亚硝胺杂质的更新为制药商带来了新的复杂性，但它也为应对 NDSRI 等新出现的风险提供了更明确的指导方针。凭借更精确的可接受摄入量限值计算方法、新的重新配制策略和全面的风险评估框架，该行业现在拥有了确保药品安全又最大限度减少亚硝胺污染的工具。

随着行业努力达到更新的标准，制药公司必须积极主动地调整其流程以满足不断变化的监管环境，确保其产品保持安全和合规。