摘 要： 综述了农产品样本中地西泮污染来源和检测方法的研究进展。检测方法包括快速测定法、气相色谱-质谱法、液相色谱-质谱法等。快速测定法灵活性高、特异性强、实验周期短，但目前应用相对较少；气相色谱-质谱法灵敏度较低，样品处理需要衍生化，操作难度较大；液相色谱-质谱法具有灵敏度高、稳定性好、抗干扰能力强等特点，已成为大多数实验室的首选。目前，仪器分析技术较为成熟，在今后的一段时间内，研究更加准确、高效、环保的液相色谱-质谱前样品处理技术将会成为研究的重点；快检技术将逐渐成为地西泮检测的重要支撑。

关键词： 地西泮； 检测方法； 农产品质量安全

 

 

当前，我国正处于全面推进乡村振兴和加快建设农业农村现代化的关键时期，农业农村基础地位进一步稳固，农业综合生产力持续提升，重要农产品供给日益丰富。然而，近几年来食品安全问题频发，不仅降低了群众对于食品安全的信心，还严重制约着我国农产业健康发展。

现阶段，农产品质量安全抽检是国家开展农产品质量安全风险预判和监管的重要措施。通过对农产品抽检信息的分析，可以精准地为农产品质量安全监管工作提供有力数据支撑，以保障农产品安全生产，促进农业发展质量和效益。

近年来，我国农产品的抽检数量逐年增多，检测参数随之不断增加，农产品质量安全稳步提升，但也暴露出一些问题。王守英等[1]对2016～2018年上海市售的全国7大类、114批次水产品进行抽样检测，结果表明17批次样品中筛查出地西泮。席金忠等[2]统计国家2020～2022年食品类不合格样品，发现5批次鱼类地西泮超标。宿书芳等[3]用自建方法对当地销售的100批次水产品进行检测，结果显示有4批次鱼类检出地西泮。此外，2022年《农业农村部关于监督抽查发现的27批次问题农产品情况的通告》(农业农村部〔2022〕3号)中[4]，多个省市的16批次水产品中检出了地西泮。调查研究表明，水产品中地西泮超标问题尤其凸出，已成为农产品质量安全中关注的焦点。

笔者综述了农产品样本中地西泮污染来源以及检测方法研究进展，以期为农产品样本中地西泮准确定性、定量提供参考，并展望了地西泮检测的未来发展趋势。

 

1、 地西泮概述

 

1.1 理化性质

地西泮分子式为C16H13ClN2O[5]，也被称为安定，为白色或黄色固体晶体，熔点为131.5 ℃~134.5 ℃，有轻微苦味，微溶于水，易溶于酒精、氯仿[6]，由Leo Sternbac在1963首次成功合成，自上市以来一直是世界上最常用的处方药之一。

1.2 药理作用

地西泮是苯二氮䓬类药物中的一种，它通过增加神经递质γ氨基丁酸对γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体的作用产生疗效，常用于癫痫、焦虑、酒精戒断综合征、急性短暂性精神病性障碍、睡眠障碍等神经系统疾病[7‒9]。

1.3 人体内代谢及危害

1.3.1 代谢

地西泮进入人体后，主要在肝脏代谢。首先，在酶的作用下发生氧化还原反应，生成Ⅰ相代谢物去甲西泮和替马西泮；其次，Ⅰ相代谢物进一步代谢生成Ⅱ相代谢物奥沙西泮；最后，在肝微粒体葡萄糖醛酸转移酶作用下生成葡萄糖醛酸盐代谢物，通过尿液排出体外[10]。

1.3.2 危害

通常认为短期内服用地西泮是安全有效的，但长期使用潜在耐受性、依赖性、戒断和其他不良反应。滥用地西泮可能会促进人的攻击行为[11]，过量服用可能导致死亡[12]。研究表明，地西泮残留可通过食物链进入人体，引起人嗜睡疲乏、记忆损伤、肢体障碍、昏迷等症状[13‒14]。

 

2、 地西泮污染来源

 

地西泮会通过制造企业的废水排放、个人活动、医院废水排放和社区使用等途径进入环境[15]。研究结果表明，使用天然河水养殖的水产品，可能会受到水体中原有地西泮的影响。刘洋峰等[16]对60个水产养殖池塘的水体样品筛查发现，地西泮的检出率高达63.30%。王旭峰等[17]对20份鱼养殖场沉积物检测，发现8份样品中检出地西泮，其质量分数为0.033 2～3.81 μg/kg。综上可见，目前地西泮在养殖水体和沉积物中广泛存在。除此之外，地西泮有较强的聚鱼效果，对斑马鱼的行为研究表明，它们更喜欢聚集在有地西泮的区域[18]，因此如果将地西泮混入饵料中，就能够提高聚鱼效果和中鱼率，那么该款饵料就会有更好的商业价值。杨光昕等[19]对来自于全国的35个商用钓鱼饵料测定发现，有14批次样品检出地西泮，质量分数为1.08～82 214.00 μg/kg。近年来，由于利益的驱动，部分人非法将地西泮用作动物生长促进剂，以达到镇静催眠、促进生长、增重催肥的效果[3, 20]，运输过程中不法分子把地西泮当作渔用麻醉剂使用，可以明显降低鱼类的代谢和应激反应，降低运输过程中鱼类躁动、受伤，以达到保鲜的目的，同时还可减少动物的死亡率[21‒22]。这些行为是导致水体中含有地西泮的主要原因。

 

3、 检测方法

 

3.1 快速检测法

快速检测法，简称“快检”，与定量检测相比，具有灵活性高、人员要求低、特异性强、检测成本低、时间短、适合大批量筛查和现场检测等优点，从而被广泛运用。目前，地西泮快速检测法有电化学传感器法、胶体金技术、酶联免疫吸附法等。《中华人民共和国农产品质量安全法》相关条款明确表明，可采用国家认可的快检方法结果作为执法依据，进一步表明了快检在农产品质量安全监管中的作用。

3.1.1 电化学传感器法

电化学传感器法是为了克服免疫快检法灵敏度不高，易出现假阳性或假阴性等不足，而建立的一种具有特异性和灵敏度更高、成本较低的快速分析手段。地西泮测定主要有电导型和电流型两种传感器，刘晓芳[23]把分子印迹技术与电化学传感器技术结合，自主合成电导型和电流型传感器，用于检测肉制品中地西泮，电导型传感器检测时间为3 min，回收率为91%～95%，方法检出限为8 µg/L；电流型传感器的检出限为2.5×10-8 mol/L，回收率为92%～94.9%。此外，中国化学会举办的第十四届全国电分析化学学术会议上，朱云等[24]报道了一种由四辛基溴化铵修饰玻碳电极表面，自制三苯胺-苯并噻二唑-丙二腈衍生物为电化学探针的一种电流型电化学传感器，该传感器对于地西泮的灵敏度高达41.3 μA/（μmol·L-1），但目前仅可用于鸡尾酒和安定药片中地西泮的高效检测，其他样品的应用还有待进一步研究。

3.1.2 胶体金技术

胶体金技术是一种集多检测方法于一体的固相免疫标记检测技术，由于颜色标记的胶体金粒子对蛋白质具有较强的吸附力，可与目标物结合，检测者可在短时间内，通过直接观察颜色变化获得检测结果，被广泛应用于现场检测[25]。桑丽雅等[26]采用链霉亲和素磁珠与生物素化地西泮单克隆抗体偶联制备免疫磁珠，建立了免疫磁珠胶体金免疫层析法，能够实现水产品中地西泮残留快速分离富集，并可在25 min内完成单个样本的检测；分别利用该方法与气相色谱-质谱法同时测定40份水产品中10份阳性添加样品（加标量为0.5 µg/kg），两方法阳性样品检出结果一致。

3.1.3 酶联免疫吸附法

由于一些精神类药物的抗体极难合成，目前专门针对地西泮的单（多）克隆抗体研究成果寥寥无几，这在很大程度上限制了该技术的推广应用。张晨曦等[27]研究采用2-氨基-5-氯二苯甲酮和氯以酰氯为原料，合成出一种含羧基基团的地西泮半抗原衍生物，为地西泮单（多）克隆抗体合成，建立地西泮酶联免疫吸附法提供了新思路。李桂敏等[28]用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐法，合成地西泮免疫原和包被原，成功制备出单克隆抗体，采用间接竞争酶联免疫吸附法，测定猪肉中地西泮，该方法的质量浓度检测范围为0.45～862.00 ng/mL，回收率为78.33%～96.11%，且该抗体与大部分地西泮结构类似物没有明显的交叉反应。徐泽华等[29]为了改变传统地西泮单克隆抗体灵敏度较低，以及抗干扰能力差的缺陷，研究制备地西泮单链抗体，与亲代地西泮单克隆抗体相比，其灵敏度提高了约2倍，该方法测定3个添加水平（10、50、100 μg/L）的矿泉水和啤酒样品中的地西泮，平均回收率为80.1%～104.6%，测定结果的相对标准偏差（RSD）为1.3%～6.7%（n=3），与高效液相色谱法具有良好的一致性[平均回收率为84.3%～105.4%，RSD为3.1%～5.2%（n=3）]。

3.2 气相色谱-质谱（GC-MS）法

气相色谱-质谱法是针对低沸点目标物准确定量分析，而发展起来的一种检测技术，由于成本适中，技术成熟，被大量用于食品、农产品、环境安全等领域。虽然GC-MS具有较高的灵敏度，但在测定地西泮时灵敏度相对偏低。如何提高地西泮测定的灵敏度成为GC-MS法的关键。多数学者在样品提取后，采用衍生化法克服该缺陷，然而这会导致样品处理过程异常繁琐，增加实验难度。常青等[30]采取脉冲不分流进样模式测定血液中地西泮，该方法增大进样量，灵敏度得到明显提高，地西泮方法检出限为3 μg/L，但该方法需要用到脉冲不分流进样装置，限制了使用。

3.3 液相色谱-质谱（LC-MS）法

LC-MS法由于检出限低、重现性好、抗干扰能力强、灵敏度高等优点，成为复杂基质中低浓度目标组分分析的首选。尤其是近年来，超高效液相色谱与质谱连用，大大缩短了分析时间，提高了分析效率。然而，样品处理技术仍是该方法能否够获得成功的关键。目前，LC-MS测定地西泮的样品处理方法主要有直接提取法、分散固相萃取法、固相萃取法。

3.3.1 直接提取法

直接提取法就是样品经溶剂提取、氮吹浓缩、复溶等步骤处理后直接上机测定。其关键是提取剂的选择，已报道的提取剂有1%酸化乙腈、乙酸乙酯等。朱欣欣等[31]用1%酸化乙腈两次提取鱼肉，正己烷除脂，外标法定量测定地西泮添加质量浓度分别为5、10、20 μg/L的样品，回收率分别为91.2%、93.4%、89.8%。样品经直接提取上机，可能会存在基质效应，影响目标物的回收率。孙娟等[32]以乙酸乙酯作为溶剂，微波辅助直接提取鱼肉样品，内标法定量测定地西泮，可以较好地解决上述问题，该方法回收率为89.7%～100.8%，测定结果的相对标准偏差为1.8%～9.7%（n=3）。

3.3.2 分散固相萃取法

分散固相萃取法是近年来发展迅速的样品前处理手段，能够实现短时间多残留同时测定，具有快速、廉价等优点。目前，用于地西泮分散固相萃取的材料主要有N-丙基乙二胺(PSA)、C18、无水硫酸镁(MgSO4)等。曾军杰等[33]分别考察了无水MgSO4、亲水亲油脂(HLB)小柱填料、PSA、C18对水产品中地西泮净化，结果充分说明选用单一吸附剂净化，回收率低于混合吸附剂（单一吸附剂回收率小于70%，混合吸附剂回收大于90%）；使用混合吸附剂（PSA、C18、无水MgSO4质量比为1∶0.5∶3）净化草鱼样品能除去大部分杂质，同时获得理想的回收率（92.5%～95.4%）。张倩勉[34]用3%氨化乙腈两次提取猪肉样品，样液经无水硫酸钠(Na2SO4)脱水后，加入混合吸附剂（PSA、C18、无水MgSO4，对应质量分别为100、40、600 mg）净化，外标法定量测定地西泮，该方法检出限为0.4 μg/kg，回收率为100.5%～111.3%。上述研究说明，吸附剂的成分和比例是实验能否够获得理想效果的关键。此外，分散固相萃取样品基质效应强于固相萃取，为有效降低基质效应，大多数学者会在定量时采用内标法。张璇等[35]在水产品提取液中加入净化剂C18和PSA各50 mg，内标法测定14种水产品中地西泮，三添加水平（1、5、10 μg/kg），回收率较高（80.6%～119.4%）、精密度良好（测定结果的相对标准偏差为0.05%～14.5%）（n=3）。就已有的研究来看，分散固相萃取技术，虽然在一定程度上降低了样品处理难度，缩短了处理时间，能获得理想的效果，但基于某一种或几种动物样本开发的混合吸附剂，能否推广到不同样本中应用还需要更多的实验研究。

3.3.3 固相萃取法

固相萃取法主要是依靠固相填料的选择吸附能力，大体积浓缩水体中的痕量目标物，以达到分离富集的目的。目前，HLB柱、C18柱、中性氧化铝柱、强阳离子交换柱（MCX）等，均用于地西泮分析研究中。HLB柱是一种亲水、亲脂型小柱，因其pH使用范围宽泛，吸附效果好被广泛应用。李先义等[36]用体积分数为0.2%的甲酸乙腈，超声辅助提取，HLB柱净化，外标法定量测定鸡蛋中的地西泮，获得较好的效果（回收率为85.0%～102.5%，RSD为2.6%～4.7%）。何连军等[37]考察了通过型固相萃取(EMR)柱对5种水产品（草鱼、中华鳖、南美白对虾、大黄鱼、贻贝）中地西泮的测定效果，结果证明EMR柱能获得较好的回收率（平均回收率为94.74%），提供了除HLB柱外的另一种选择。陈桂芳等[38]对比中性氧化铝柱、HLB柱、正己烷对水产品中地西泮等3种兽药残留的净化效果，表明正己烷处理样品的总离子流（TIC）图中杂质峰较大、中性氧化铝柱次之，HLB柱可以有效去除大部分脂肪、磷脂等基质干扰物。宿书芳等[3]比较了固相萃取法（采用HLB柱）、直接提取法、分散固相萃取法测定5种水产品中地西泮的基质影响，进一步说明固相萃取法基质效应较低（顺序依次为直接提取法、分散固相萃取法、固相萃取法）。这与陈桂芳等研究相似，充分证明固相萃取技术能够显著降低干扰。然而，丁宇琦等[39]在动物源型食品净化过程中，使用C18柱获得的回收率（98.5%）高于HLB柱（89.7%），表明C18柱也能用于动物性食品中地西泮的测定。

 

4、 结语与展望

 

目前，我国规定动物性食品中地西泮残留标志物为地西泮不包含其代谢产物，但现有的研究表明，地西泮的部分代谢物如替马西泮、奥沙西泮均有生物活性，且已被开发用作镇静、催眠等临床药物[40‒41]。未来，在国家食品安全标准修订的过程中，可能会考虑将地西泮的代谢产物纳入残留标志物并进行合并计算，以更全面地评估食品中地西泮的安全性。

快速检测法（电化学传感器法、胶体金技术、酶联免疫吸附法）、GC-MS法、LC-MS法等，被用于地西泮的检测研究。其中，LC-MS法由于其灵敏度高、稳定性好、抗干扰能力强等优点，受到大多数学者青睐。未来的研究方向将更加专注于开发更高效、准确、环保的地西泮提取前处理方法，以适用于不同基质中的检测。然而，LC-MS法前处理繁琐、分析速度较慢、所需设备昂贵，需要资深技术人员操作仪器才能正常开展工作，普及难度较高。农产品作为快速消耗品，尤其是鲜食农产品，从抽样到出具检验报告，往往需要5个工作日或者更长时间，存在“检验报告还未出具，农产品已经售卖完”的情形，严重制约不合格产品及时处理和违法行为打击，难以满足市场需要。随着科技的发展胶体金技术、酶联免疫吸附法、电化学传感器法等将进一步完善，市场会陆续出现各种地西泮快检产品。从长远来看，随着快检产品自动化、信息化、多元化应用场景等需求的持续增长，农产品快检规模有可能超过实验室定量检测，成为保障农产品质量安全的有力技术支撑。

 

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引用本文： 张强，边腊红，杨秀英，等 . 农产品样本中地西泮检测方法研究进展［J］. 化学分析计量，2024，33（8）：130. (ZHANG Qiang, BIAN Lahong, YANG Xiuying, et al. Research progress of diazepam detection methods in agricultural product samples detection[J]. Chemical Analysis and Meterage, 2024, 33(8): 130.)