摘 要： 药物杂质分析方法的综述。基于生产工艺、储藏过程、水解条件、氧化条件、光热条件、辅料与包装引起的杂质等方面探讨了药物杂质来源，综述了采用衍生技术、制备技术、光谱分析、色谱分析等多样化方法和技术手段，对产生的有机杂质、残留溶剂、晶型变化、基因毒性杂质、手性杂质等药物杂质的分析研究，为药物杂质分析提供理论参考，从而有效控制药物杂质，保证药物质量安全与有效。

关键词： 药物杂质； 杂质分析； 药物分析研究； 研究进展

 

药物的杂质是指影响药物纯度的物质，根据国际人用药品注册技术协调会（ICH）指导原则的规定，药物杂质包含新原料药中的杂质、新药制剂中的杂质、残留溶剂、元素杂质[1]。为确保杂质谱分析评估充分，还应考虑可能引入或者产生的杂质，包括可能发生潜在的副产物、降解产物、基因毒性杂质、杂质间形成的杂质、从新药制剂的赋形剂或从包装容器渗出产生的杂质、由于溶剂引起的晶型变化等。

 

1、 杂质来源分析

 

1.1 基于合成路线的工艺杂质

对于原料药需依据所采用的具体合成工艺来分析在研产品中可能产生原料、中间体、副产物等杂质。喹诺酮类抗菌药盐酸环丙沙星[1]的最后一步合成路线，Q酸与哌嗪缩合合成盐酸环丙沙星，Q酸或哌嗪都可能是原料药中的杂质。头孢氨苄[2]中的内酰胺环不稳定，容易发生亲核反应，发生副反应产生聚合物杂质易诱发过敏反应。

1.2 基于产品结构的降解杂质

1.2.1 水解杂质

药物中含酯类、内酯类、酰胺类、内酰胺类等结构容易发生水解产生降解杂质。抗高血压药物奥美沙坦酯[3]结构的四氮唑环中，杂原子氮上的氢可能会被取代，酯基基团易水解，其水解降解产物为奥美沙坦活性代谢产物。在合成氯沙坦钾[4]的液固两相反应过程中，原料氯腈反应不完全，在碱性与加热条件下，氰基水解为羧基，生成氯沙坦羧酸杂质。

1.2.2 光降解杂质

原料药和制剂产品在制造和储藏过程中若暴露于光照环境，则会发生光化学降解。甲硝唑光照下易发生结构重组，产生光降解杂质N-(2-羟乙基)-5-甲基-l, 2, 4-噁二唑-3-甲酰胺，陈美玲等[5]用液相色谱-二极管阵列检测-串联质谱法对甲硝唑光降解杂质进行定性鉴别和紫外光谱研究。盐酸洛美沙星在紫外线和阳光下易发生光降解，GAO等[6]建立了一种高效液相色谱-电喷雾检测的方法，考察了盐酸洛美沙星包装材料和辅料对光降解的影响。

1.2.3 氧化降解杂质

含有叔胺和仲胺基团的药物分子易进攻的过氧化物发生亲电反应，产生氧化降解N-氧化物和羟胺。富马酸卢帕他定中的二氢吡啶基与苯环上的甲基通过酯键相连，其苄基位也是叔胺的α位，亚胺离子使得分子极性较大，在过氧化物条件下易产生氧化降解产物。AMER[7]建立了绿色胶束稳定性指示高效液相色谱法监测富马酸卢帕他定N-氧化降解产物，对氧化降解动力学进行了相关研究。

1.3 药物与辅料作用产生的降解杂质

在制剂产品的降解产物中，许多药物的降解产物是由于药物与辅料之间的相互作用。伯胺类的药物分子中，与辅料葡萄糖、硬脂酸镁等发生反应产生降解杂质。

MICHAL等[8]在研究药物氢溴酸芦可替尼与辅料化学相容性时，发现一种新的降解杂质，采用高分辨液质联用和核磁共振技术对降解产物进行鉴定和表征，发现氢溴酸芦可替尼在一些赋形剂如泊维酮、共维酮、克司波维酮和硬脂酸镁中容易降解。磷酸奥司他韦[9]是一种神经氨酸酶抑制剂，在研究其混悬剂时，发现结构中的活泼基团氨基、酯基、酰胺基等，易与辅料葡萄糖、柠檬酸以及辅料的杂质5-羟甲基糠醛形成降解产物。

1.4 样品稳定性研究所产生的降解杂质

稳定性试验是为了考查原料药物或者制剂药物在光、湿、热、酸、碱、氧化等条件下杂质情况，以此确定原料药有效期/复检期，为制剂贮藏条件、包装确认提供数据支持，更好的保障药物的质量与安全。REGELLA[10]研究了注射用硫酸艾沙康唑鎓在酸水解、碱性水解、氧化、热、光条件下降解情况，鉴定出4个降解产物（DP1～DP4）和1个工艺杂质（PI1），并通过液相色谱-电子喷雾电离-飞行时间串联质谱对鉴定出的杂质进行了表征。

 

2、 杂质分析方法的研究

 

药物质量标准中应该包含杂质的检查项目，制剂产品在生产以及贮藏条件下可能会出现的降解产物的检查项目。药物杂质分析方法是对杂质信息研究的手段，一般根据药物及杂质的理化性质、特征结构、杂质的限度要求选择合适的方法和技术手段进行检测。

2.1 有机物质

有机杂质检查通常采用薄层色谱法、高效液相色谱法、气相色谱法、液质联用、气质联用等技术手段进行检测和分离。

2.1.1 薄层色谱法

薄层色谱法是最简单的色谱技术之一，操作方便，分析速度快，常用于药物的鉴别和药物杂质检查。张强等[11]薄层色谱-碳纤维电离质谱联用技术对中药材肉桂中的5种有效成分进行了快速鉴定，采用热辅助对香豆素进行了定量分析。目前，随着自动化设备以及联用技术的发展，薄层色谱技术在中药材的快速鉴定分离中有较好的应用[12]，同时有望在中药质量控制以及定量分析等领域得到应用。

2.1.2 液相色谱-质谱联用技术

目前常用的液相色谱-质谱（LC-MS）联用仪具有两大分类系统，一种是从MS的离子源角度来划分，包括电喷雾离子(ESI)、大气压化学电离(APCI)等，从MS的质量分析器角度来划分，包括离子阱质谱仪(IT-MS)、飞行时间质谱仪(TOF-MS)等。

庄玥等[13]开发了一种高效液相色谱-质谱分析方法同时检测5种小分子抗病毒药物。该方法快速简单、灵敏度高，能够分析未知杂质的碎裂途径，为小分子抗病毒类药品制剂的检测提供指导与参考。KUMAR[14]在研究盐酸异丙肾上腺素杂质分析中发现了一个未知杂质，采用液相制备进行杂质富集与分离，通过高效液相-电喷雾-质谱(LC-ESI/MS)、核磁NMR (1H，13C)以及红外（IR）对该未知杂质进行了分析与研究，得到杂质的结构并进行了化学合成。SANTOSH等[15]在硫酸特布他林药物杂质分析中发现了一个未知杂质，采用液相制备进行杂质分离，通过液相色谱-飞行时间质谱（LC-QTOF-MS/MS）及核磁NMR (1H，13C，DEPT)得到硫酸特布他林杂质的确认结构。侯玉荣等[16]利用高效液相色谱-电喷雾-离子阱色谱（LC-MS-IT-TOF）检测出头孢噻肟钠原料中26个有关物质，包括去乙酰基头孢噻肟、甲酰基头孢噻肟、反式头孢噻肟、脱乙酰头孢噻肟内酯、头孢噻肟二聚物、头孢噻肟酸、聚合物、AE活性酯、7-ACA等10个已知杂质以及16个未知杂质。

液相色谱-质谱联用法结合了高效液相色谱和质谱技术，可以对药物中的化合物进行高效的分离和检测，在药物安全性评价、药物杂质分析[17]等方面得到了广泛应用。

2.1.3 高效液相-核磁联用技术

高效液相-核磁（LC-NMR）联用技术[18]主要是利用液相色谱实现对杂质的分离，然后在通过核磁手段进行结构的鉴定，结合了液相色谱突出的分离能力和核磁共振优越的结构解析能力的优点。

SINGH等[19]在研究抗逆转录病毒药物福沙那韦，采用高效液相色谱在非极性固定相上分离了六种降解产物，通过液质联用、LC-MS多级串联、LC-NMR联用确定六种降解产物的结构并分析其降解途径，该方法为药物降解杂质的研究提供一种新的技术思路。RAVI等[20]利用在线液相-核磁/质谱技术，通过水解、氧化、光照等降解途径，检测出厄贝沙坦的三种降解产物，并准确鉴定了杂质的结构，该方法利用液相色谱-核磁共振联用实现了痕量富集、分离和NMR检测/鉴定。

2.2 残留溶剂以及挥发性杂质

气相色谱-质谱联用法（GC-MS）技术[21]主要是利用药物分子的挥发性等理化性质，将药物分子中的有机化合物进行分离并检测，一般常用于药物化学分析、毒理学研究、残留溶剂检测等方面。WANG等[22]建立了顶空气相色谱法测定头孢吡肟中甲醇、丙酮、二氯甲烷、甲苯残留溶剂的方法。HAZIM等[23]开发了一种简单的气相色谱-质谱(GC-MS)技术，首次在不进行衍生化处理的情况下分析左乙拉西坦杂质C及其吡啶二醇，为药物中的挥发性成分的质量控制提供了参考。

2.3 晶型变化的研究

由于溶剂效应或者潜在的固相反应可能会引起药物晶型的转变，会使药物活性、质量安全受到影响。ZHANG等[24]利用拉曼光谱法研究了非甾体抗炎药药物吲哚美辛（IMC）的α、γ、δ三种药物晶型，其中，α晶型毒性较大，有效药物晶型为γ晶型，通过高分子材料诱导药物结晶行为，减少药物毒副作用保障用药安全。沈意周等[25]利用X射线衍射仪表征匹维溴铵的新晶型，筛选出更适合肠胃用药的二水合物晶型，从而保障药物疗效。

2.4 基因毒性杂质

基因毒性杂质[26]主要包含亚硝胺类化合物、磺酸酯类化合物、肼类化合物、环氧化合物、芳香胺类化合物，药物中基因毒性杂质如果控制不当，可能会存在安全隐患。通常情况下，采取气相色谱法、液相色谱法、气相色谱-质谱法或液相色谱-质谱法控制药物中的基因毒性杂质。

2.4.1 气相色谱法

对于易挥发的杂质采用气相色谱法，FROST等[27]开发和优化了一种用于制药工艺相关有毒杂质（如氯苯、三乙胺、氯乙基甲基醚、N-甲基吡咯酮和N-甲基哌啶酮）的自动化顶空固相微萃取结合气相色谱-火焰离子化检测的自动化方法。汪生等[28]以碘化钠作为衍生试剂，顶空气相色谱法测定了塞来昔布中基因毒性杂质硫酸二乙酯。

2.4.2 液相色谱法

对于非挥发的杂质或者沸点较高的杂质，尝试采用液相色谱法，可以采用直接法，XIAO等[29]采用反相HPLC-UV法测定多索茶碱原料药和片剂中四种苯磺酸酯类的基因毒性杂质，该方法快速、精确且灵敏度高。还可以通过化学衍生的方法，姚永青等[30]采用5%苯甲醛甲醇溶液作为衍生化试剂，采用HPLC-UV法检测硫酸阿米卡星以及硫酸阿米卡星制剂中的基因毒性杂质肼。

2.4.3 气相色谱-质谱联用法

常规气相色谱（GC）法灵敏度比较低，对于痕量检测常一般采用气相色谱-质谱联用法，RAJU等[31]采用多反应监测模式(MRM)，建立了一种同时测定二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯和邻二甲苯等常用溶剂中6种亚硝胺类的气质联用法，该方法为低含量基因毒性杂质定量分析提供了参考。

2.4.4 液相色谱-质谱联用法

为提高检测的灵敏度，常采用液相色谱-质谱联用法测定非挥发或沸点高基因毒性杂质，YIN等[32]采用高效液相色谱-APCI-质谱串联法，建立了检测甲硝唑苯甲酸酯药物中痕量N-亚硝胺杂质的分析方法，该方法的选择性好、灵敏度高和准确性高。自2018年全球大规模召回沙坦类药物以来，基因毒性杂质控制一直是制药行业的一个重大问题，N-亚硝胺杂质的痕量分析方法为药物基因毒性杂质控制提供了一定的思路。

2.5 手性杂质

手性杂质主要采用高效液相色谱（HPLC）法、毛细管电泳分析（CE）法或者超临界流体色谱（SFC），高效液相色谱法多采用手性色谱柱进行分离，赵莉等[33]通过高效液相色谱法测定出普瑞巴林三个手性异构体杂质，并准确测定普瑞巴林手性异构体杂质的含量。毛细管电泳分析法多采用添加环糊精等手性选择剂，程继业等[34]采用高效毛细管电泳分析（HPCE）法，以磺丁基-β-环糊精为添加剂，测定左西替利嗪中的手性异构体杂质，该技术为手性药物拆分提供了一种快速的新方法。IMRAN等[35]利用二氧化碳超临界流体色谱（SFC），以键合型手性固定相为色谱柱拆分了阿替洛尔、普萘洛尔、倍他洛尔的手性异构体，该方法为β-受体阻滞剂药物的手性拆分提供了新的思路与指导。

2.6 元素杂质

元素杂质是指药品中存在的基础化学元素，如铅、汞、镉、铬、砷等，这些元素杂质超过限度会影响人体健康，常用测定方法为等离子体法[36]。KUMAR等[37]采用微波消解的前处理技术，建立了一种简单、灵敏、可靠的电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）法测定几种药物剂型中铝和镁。JAMES等[38]根据美国药典（USP）通过将超声喷雾器与轴向等离子体原子发射光谱（ICP-AES）法耦合，开发分析17种元素杂质，显著提高口服药物中元素杂质的检测限，但该方法在分析Os时，样品制备会形成四氧化锇，测量Os水平是实际存在水平的3~4倍。

 

3、 结语

 

药物中存在的有机杂质、残留溶剂、晶型转变、基因毒性杂质以及手性杂质等药物杂质，可能引发不良反应。通过产品工艺及结构分析杂质源，选择合适的分析方法，确保有效的药物杂质控制。随着药物分析技术与精密仪器不断提高，杂质研究方面的手段日益丰富，囊括了衍生技术、制备技术、光谱分析、色谱分析等多样化手段，在杂质定量、定性分析中，采用联用技术快速、准确在线检测，新理念、新方法、新技术将进一步推动药物质量研究与控制迈向现代化，可为药物研发与生产带来新的突破与进展。

 

参考文献：

 

1 国家药典委员会. 中华人民共和国药典（2020年版）：2部［M］. 北京： 化学工业出版社， 2020.

    NATIONAL PHARMACOPOEIA COMMISSION. Pharmacopoeia of the people's republic of China（2020 edition）：Part2［M］. Beijing ：Chemical Industry Press， 2020.

 

2 符雅楠， 李进， 冯芳， 等. 头孢氨苄原料的聚合物杂质分析 ［J］ . 中国药学杂志， 2023， 58（4） ：365.

    FU Yanan， LI Jin， FENG Fang， et al. Analysis of polymer impurities in cephalosporin raw materials ［J］ . Chinese Journal of Pharmacy， 2023， 58（4）：365.

 

3 LISIANE B， ROCHELE C R， CAROLINA L D， et al. Development and validation of a discriminating in vitro dissolution method for a poorly soluble drug， olmesartan medoxomil：comparison between commercial tablets［J］. AAPS PharmSciTech， 2010， 11（2）：637.

 

4 方玉玲， 林金生， 朱文泉， 等. LC-PDA-QTOF-MS联用法研究氯沙坦钾的未知工艺杂质［J］. 药物分析杂志2017， 37（12）：2 224.

    FANG Yuling， LIN Jinsheng， ZHU Wenquan， et al. LC-PDA-QTOF-MS combined method for studying unknown process impurities in potassium losartan ［J］ . Journal of Pharmaceutical Analysis， 2017， 37（12）：2 224.

 

5 陈美玲， 许红霞， 袁伟峰， 等. 甲硝唑光降解杂质的研究及对药典有关物质方法的优化建议［J］. 药物分析杂志， 2022， 42（9）：1 667.

    CHEN Meiling， XU Hongxia， YUAN Weifeng， et al. Research on the photodegradation impurities of metronidazole and optimization suggestions for pharmacopoeia related substance methods ［J］. Chinese Journal of Pharmaceutical Analysis， 2022， 42（9）：1 667.

 

6 GAO Jiarui， WANG Fan， ZHU Bingqi， et al. Universal response method for the quantitative analysis of photodegradation impurities in lomefloxacin hydrochloride ear drops by liquid chromatography coupled with charged aerosol detector ［J］. Journal of pharmaceutical and biomedical analysis， 2023， 234：115 552.

 

7 AMER MONA M， HABIB AHMED A， HAMMAD SHERIN F， et al. Green micellar stability-indicating high-performance liquid chromatography method for determination of rupatadine fumarate in the presence of its main impurity desloratadine ：Oxidative degradation kinetics study ［J］. Journal of separation science， 2023， 46（14）：e2 300 135.

 

8 MICHAL D， JAN D， MICHAELA G，et al. Detection and structure elucidation of the new degradation impurities in the pharmaceutical formulations of ruxolitinib hydrobromide ［J］. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis， 2020， 186 ：113 266.

 

9 陈佳佳， 朱丽娟， 周志慧，等. 磷酸奥司他韦干混悬剂降解杂质研究 ［J］ . 中国药物化学杂志， 2023， 33（6）：440.

    CHEN Jiajia， ZHU Lijuan， ZHOU Zhihui， et al. Study on the degradation of impurities in oseltamivir phosphate suspension ［J］. Chinese Journal of Pharmaceutical Chemistry， 2023， 33 （6） ：440.

 

10 REGELLA S P R V， SUBRAMANIAN C V， BHETANABHOTLA S.Identification and structural characterization of four novel degradation products and a process impurity of isavuconazonium sulfate for injection formulation bulk by LC-ESI-QTOF- MS/MS ［J］. European Journal of Mass Spectrometry， 2020， 26（2）：144.

 

11 张强， 时秋娜， 李磊，等. 薄层色谱-碳纤维电离质谱联用技术的开发及其在中药分析中的应用 ［J］. 分析化学， 2022， 50（9） ：1 345.

    ZHANG Qiang， SHI Qiuna， LI Lei， et al. Development of thin layer chromatography carbon fiber ionization mass spectrometry and its application in the analysis of traditional Chinese medicine ［J］. Analytical Chemistry， 2022， 50（9）：1 345.

 

12 王静， 任颖慧， 曹鲁娜， 等.菊三七饮片薄层色谱鉴别法探讨研究［J］. 标准科学， 2022（7）：118.

    WANG Jing，REN Yinghui，CAO Luna，et al. Study on the TLC identification method for gynura japonica decoction pills ［J］. Standard Science， 2022（7）：118.

 

13 庄玥， 黄艳婷， 蔡霞， 等. 高效液相色谱-串联质谱法同时测定药品中奈玛特韦等5种小分子抗病毒药物［J］. 分析科学学报， 2024， 40（1）：1.

    ZHUANG Yue， HUANG Yanting， CAI Xia， et al. Simultaneous determination of five small molecule antiviral drugs， including nimatevir， in drugs by high-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry ［J］. Journal of Analytical Science， 2024， 40（1）：1.

 

14 KUMAR N ，DEVINENI R S ，GAJJALA R P ， et al. Synthesis， isolation， identification and characterization of new process-related impurity in isoproterenol hydrochloride by HPLC， LC/ESI-MS and NMR［J］. Journal of Pharmaceutical Analysis ，2017， 7（6）：394.

 

15 SANTOSH P， GAJANAN K， SANTHOSH K，et al. Identification and characterization of a new process related impurity in terbutaline sulfate by accurate-mass Q-TOF LC/MS/MS and NMR ［J］. Chromatographia， 2021， 84（4）：381.

 

16 侯玉荣，黄敏文，赵丽丽，等.应用高效液相色谱串联质谱法分析头孢噻肟钠的杂质谱［J］.中国药学杂志，2017，52（8）：681.

    HOU Yurong， HUANG Minwen， ZHAO Lili， et al. Analysis of impurity profile of cefotaxime sodium by HPLC-MS［J］. Chinese Pharmaceutical Journal，2017，52（8）：681.

 

17 张杰， 赵文法， 王春雷， 等. 液质联用技术在药品质量分析中的应用进展 ［J］ . 山东化工， 2023， 52（16）：118.

    ZHANG Jie， ZHAO Wenfa， WANG Chunlei， et al. Progress in the application of liquid chromatography-mass spectrometry technology in drug quality analysis ［J］. Shandong Chemical， 2023， 52 （16） ：118.

 

18 杨婷婷， 段续， 金松子， 等. 液相色谱-核磁共振联用技术在药物分析中的应用［J］. 现代药物与临床， 2012， 27（6）：635.

    YANG Tingting ， DUAN Xu ， JIN Songzi ， et al. Application of LC-NMR in pharmaceutical analysis ［J］ .Drugs & Clinic ， 2012， 27（6）：635.

 

19 SINGH D K， SAHU A， WANI A A， et al. Stability behaviour of antiretroviral drugs and their combinations. LC-HRMS， LC-MSn， LC-NMR and NMR characterization of fosamprenavir degradation products and in silico determination of their ADMET properties［J］. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics， 2019， 142：165.

 

20 RAVI P S， ARCHANA S， SARANJIT S， et al. Identification and characterization of degradation products of irbesartan using LC-MS/TOF， MS（n）， on-line H/D exchange and LC-NMR ［J］. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis， 2010， 51（5）：1 037.

 

21 胡玉熙， 刘清飞， 从文娟， 等. 气质联用技术在生物医药领域中的应用进展 ［J］ . 药物分析杂志， 2008， 28（6）：999.

    HU Yuxi， LIU Qingfei， CONG Wenjuan， et al. Progress in the application of gas chromatography-mass spectrometry technology in the field of biomedicine ［J］. Chinese Journal of Pharmaceutical Analysis， 2008， 28（6）：999.

 

22 WANG Le. Determination of four residual solvents in cefepime by headspace gas chromatography ［J］. Results in Chemistry， 2024，7：101 269.

 

23 HAZIM M A， MOHAMMED G， NADA S A， et al. Simple GC-MS method for analysis of levetiracetam and process-related toxic impurity ［J］. Microchemical Journal， 2019，146：1 236.

 

24 ZHANG Jie， SHI Qin， GUO Minshan， et al. Melt crystallization of indomethacin polymorphs in the presence of poly（ethylene oxide）：selective enrichment of the polymer at the crystal-liquid interface ［J］. Mole Pharm， 2020， 17（6）：2 064.

 

25 沈意周. 匹维溴铵原料药的晶型研究 ［D］. 杭州：浙江理工大学， 2023.

    SHEN Yizhou. Study on the crystal structure of Pivovir ammonium bromide raw materials ［D］. Hangzhou：Zhejiang University of Technology， 2023.

 

26 赵舒婧， 瞿敏敏， 王朝霞， 等. 药物基因毒性杂质及其检测方法研究现状 ［J］. 中国药理学与毒理学杂志，2023， 37（3）：229.

    ZHAO Shujing， QU Minmin， WANG Chaoxia， et al. Research status of drug genotoxic impurities and their detection methods ［J］. Chinese Journal of Pharmacology and Toxicology， 2023， 37（3）：229.

 

27 FROST R P， HUSSAIN M S， RAGHANI A R. Determination of pharmaceutical process impurities by solid phase microextraction gas chromatography ［J］ . Journal of Separation Science， 2003， 26（12-13）：1 097.

 

28 汪生， 倪悦泠， 陆宇婷， 等. 顶空气相色谱法测定塞来昔布中硫酸二乙酯基因毒性杂质［J］. 中国新药杂志， 2018， 27（20）：2 437.

    WANG Sheng， NI Yueling， LU Yuting， et al. Determination of genotoxic impurities of diethyl sulfate in celecoxib by headspace gas chromatography ［J］ . Chinese Journal of New Drugs， 2018， 27（20）：2 437.

 

29 XIAO Tingyu， LIN Huaqing， LAO Jiekeng， et al. Simultaneous and trace-level quantification of four benzene sulfonate potential genotoxic impurities in doxofylline active pharmaceutical ingredients and tablets using high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection［J］. Biomedical chromatography：BMC， 2023， 38（2）：e5 790.

 

30 姚永青， 杜斌. 柱前衍生HPLC法测定硫酸阿米卡星及其制剂中基因毒性杂质肼的研究 ［J］. 中国抗生素杂志， 2022， 47（6）：585.

    YAO Yongqing， DU Bin. Study on the determination of genotoxic impurity hydrazine in amikacin sulfate and its preparations by pre column derivatization HPLC ［J］ . Chinese Journal of Antibiotics， 2022， 47（6）：585.

 

31 RAJU E K， MAYANK B， MRUNAL J， et al. A GC-MS/MS method for trace level quantification of six nitrosamines impurities （NDMA， NDEA， NEIPA， NDIPA， NDPA， and NDBA） in commercially used organic solvents：Dichlorome-thane， Ethyl acetate， Toluene， and o-Xylene.［J］. Journal of pharmaceutical sciences， 2022， 112（5）：1 225.

 

32 YIN Mingxing， HU Yinuo， FAN Huajun， et al. Method for trace determination of N-nitrosamines impurities in metronidazole benzoate using high-performance liquid chromatography coupled with atmospheric-pressure chemical ionization tandem mass［J］. Journal of separation science， 2022， 46（5） ：e2 200 225.

 

33 赵莉， 梅华. 高效液相色谱手性分离普瑞巴林杂质光学异构体方法 ［J］ . 化学工程与装备， 2023（2） ：218.

    ZHAO Li， MEI Hua. High performance liquid chromatography chiral separation of optical isomers of pregabalin impurities ［J］ . Chemical Engineering and Equipment， 2023（2） ：218.

 

34 程继业， 周震宇， 邢以文， 等. 盐酸左西替利嗪胶囊中光学异构体杂质的毛细管电泳法测定 ［J］ . 西北药学杂志， 2019， 34 （4）：495.

    CHENG Jiye， ZHOU Zhenyu， XING Yiwen， et al. Capillary electrophoresis determination of optical isomer impurities in levocetirizine hydrochloride capsules ［J］. Northwest Pharmaceutical Journal， 2019， 34（4）：495.

 

35 IMRAN A， DILSHAD S A， RUPAK R， et al. Chiral separation of β-blockers by supercritical fluid chromatography using Chiralpak-IG and Chiralpak IBN-5 columns ［J］. Chirality， 2022， 34（6）：848.

 

36 朱俐， 赵瑜， 尹利辉， 等. 电感耦合等离子体原子发射光谱法和电感耦合等离子体质谱法检测药品中元素杂质的研究进展 ［J］ . 理化检验（化学分册）， 2022（3）：58.

    ZHU Li， ZHAO Yu， YIN Lihui， et al. Research progress on the detection of elemental impurities in drugs by inductively coupled plasma atomic emission spectroscopy and inductively coupled plasma mass spectrometry ［J］. Physical Testing and Chemical Analysis（Part B：Chemical Analysis）， 2022（3）：58.

 

37 KUMARA P， RAJA S. Development and validation of a simple microwave-assisted digestion sample preparation technique for the estimation of aluminium and magnesium in a few pharmaceutical dosage forms by an inductively coupled- mass spectrometer （ICP-MS）［J］. European journal of mass spectrometry （Chichester， England）， 2023， 29（4）：262.

 

38 JAMES M， ANGELA P， NATASHA V. Study of the use of axial viewed inductively coupled plasma atomic emission spectrometry with ultrasonic nebulization for the determination of select elemental impurities in oral drug products ［J］. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis， 2018，152：12.

 

引用本文： 何菲，金建阳，陶雪芬 . 药物杂质分析研究进展［J］. 化学分析计量，2024，33（8）：124. (HE Fei, JIN Jianyang, TAO Xuefen. Research progress on drug impurity analysis[J]. Chemical Analysis and Meterage, 2024, 33(8): 124.)