利培酮为抗精神分裂的经典老药，临床上有20多年使用经验，该药最早于1992年在英国上市，1993年美国上市。从1993年到2014年，利培酮常规制剂（Risperdal：口服片、口服液、口崩片）共给强生带来了至少超过300亿美金的销售收入。

随着常规制剂专利悬崖到来强生对利培酮进行了改造升级——长效注射用利培酮微球（RisperdalConsta），该缓释微球制剂为白色至灰白色粉末，规格为12.5 mg、25 mg、37.5 mg或50 mg。微球辅料为7525聚乳酸-羟基乙酸酯(PLG)，每克微球含有381毫克利培酮。稀释剂的组成包括:无水柠檬酸1mg /mL、二水磷酸氢二钠1.27 mg/mL、聚山梨酸20. 1mg /mL、羧甲基纤维素钠22.5 mg/mL、氯化钠6mg /mL、氢氧化钠0.54 mg/mL、注射用水。微球在注射前悬浮在稀释液中。优势：2周肌注给药一次，大大提高了患者临床顺应性，但首次注射后需要口服利培酮3周，以维持血药浓度。该药2003年获得美国FDA批准上市以来，RisperdalConsta销售额经过10年的高速增长，特别是在2009年口服利培酮专利到期后RisperdalConsta销售额在2011年达到顶峰（约16亿美元），之后缓慢下滑， 2021年销售额为5.92亿美元。2007年，进入中国市场，商品名为恒德®。

2018年7月，Indivior PLC旗下利培酮缓释注射混悬液（商品名Perseris）获FDA批准，用于皮下注射治疗成人精神分裂症。规格为90mg和120mg.处方为D，L丙交酯共聚物（丙交酯乙醇酸比例为80：20）、N-甲基吡咯烷酮。

优势：每月皮下注射一次，部位为腹部或上臂后部，注射4-6小时血药浓度首次达峰，无需联用口服利培酮，但使用前需要确定患者对利培酮耐受性良好。但当前口服利培酮剂量<3mg/d或>4mg/d的患者可能因剂量难以换算而不适合换用Perseris。

2021年，国内绿叶制药的注射用利培酮微球（2周制剂）按照2.2类注册申报上市，商品名为瑞欣妥®。规格为25mg、37.5mg、50 mg。处方为利培酮、甘露醇(5.38 mg/100 mg利培酮)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA) 5050 (24.2 mg/100 mg利培酮)和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA) 7525 (96.7 mg/100 mg利培酮)组成。稀释剂含:一水柠檬酸1.10 mg/mL、无水磷酸二钠1.02 mg/mL、聚山梨酸80.6 mg/mL、羧甲基纤维素钠6 mg/mL、氯化钠6 mg/mL、氢氧化钠0.54 mg/mL、水。

优势：瑞欣妥®通过改良药物释放方式，缩短初始的释药延滞期，不再需要首次注射后再进行口服制剂补充,注射给药后就能够直接获得药效所需的有效血药浓度,从而进一步提高临床治疗的便利性。对于急性期发作，依从性和配合度不佳的患者，瑞欣妥®能够迅速控制疾病症状。此外，使用瑞欣妥®停药后，药物浓度在体内滞留时间明显短于RisperdalConsta，利于医生随时按照病情调整剂量。2021年底，瑞欣妥被纳入国家医保目录，2022 年开始销量开始放大。2023年1月15日，瑞欣妥®英文商品名Rykindo®正式获得（FDA）的上市批准，用于治疗精神分裂症成人患者、以及作为单药或作为锂盐或丙戊酸盐的辅助疗法用于双相障碍I型成人患者的维持治疗。

2023年4月，MedinCell和Teva合作开发的利培酮缓释注射混悬液（TV46000，商品名Uzedy）获FDA批准，用于皮下注射治疗成人精神分裂症。频率为每月一次（对应规格：50mg,75mg,100mg,125mg）或每两个月一次(对应规格：100mg,150mg,200mg,250mg）

处方信息： UZEDY是一种无菌，白色到灰白色不透明的粘性可注射混悬液，用于腹部或上臂后部皮下给药利培酮(和单剂量预充注射器的可给药量):50 mg (0.14 mL)， 75 mg (0.21 mL)， 100 mg (0.28 mL)， 125 mg (0.35 mL)， 150 mg (0.42 mL)， 200 mg (0.56 mL)和250 mg (0.7 mL)。辅料包括二甲基亚砜(45% w/w)、甲氧基聚乙二醇-共聚(D, l -丙交酯)(15% w/w)和聚(D, l -丙交酯)-共聚乙二醇-共聚(D, l -丙交酯)(10% w/w)。

优势：Uzedy采用MedinCell的BEPO共聚物技术，据MedinCell表示，其专利BEPO技术可以控制和保证药物在数天、数周或数月内以最佳治疗剂量定期给药。在注射时，BEPO技术在皮肤下形成几毫米的聚合物沉积物，发挥全身作用或局部靶向作用。就像一个既可注射又可生物吸收的微型泵，沉积物在所需的时间内通过吸收扩散活性成分。单剂给药后6-24小时内达到治疗所需血药浓度，无需联用口服利培酮，但使用前同样需要确定患者对利培酮耐受性良好。

此外Uzedy克服了Perseris给药频率单一、可选规格少的局限性，提供了多达7种不同的规格分别对应口服利培酮2-5mg/d，且每月一次及每两个月一次剂型可灵活互换。

包材方面Uzedy使用含21号针头的预装注射器给药，针头较肌注长效针剂常用的22号和23号针头短，同时较20号针头细，注射操作对患者造成的心理压力更小。进一步提高患者用药的顺应性。

启示1：药品上市后，开发改良型新药对于产品生命周期的维护起到积极的作用，在专利悬崖到来之前，提前进行技术升级布局，专利布局才能维持领头羊的地位。如强生在常规制剂专利到期前布局RisperdalConstaInvega（利培酮微球），并不断推出新产品Invega（利培酮的主要代谢产物帕利哌酮缓释片）、InvegaSustenna（棕榈酸帕利哌酮注射剂）、InvegaTrinza（棕榈酸帕利哌酮超长效注射剂）。

启示2：长效制剂的开发要立足于临床未满足的需求，利培酮制剂从最初RisperdalConsta的2周一次到Uzedy的2月一次；从RisperdalConsta需要补充口服制剂到后续产品无需联用口服制剂极大提高了临床顺应性。然而随着同类产品竞争的加剧满足临床需求的同时也需要考虑产品的特色优势。例如：2024年7月10日，Indivior 表示由于竞争加剧和医疗补助覆盖范围的变化，将停止销售其精神分裂症治疗药物 Perseris（利培酮），并裁员约 130 人，因为该公司正努力应对市场压力，并下调了全年预期。

启示3：形成特色平台，有助于更快更好地开发同类制剂，从而使公司进入一个新的增长期。例如：Medincell公司利用BEPO技术开发的Uzedy（利培酮缓释注射混悬液），于2023年4月获FDA批准。2024年4月16日，Medincell宣布与艾伯维（“AbbVie”）达成合作，利用其长效注射技术平台共同开发和商业化多达六种跨多个治疗领域和适应症的治疗产品。相信随着这些药物的上市，不仅可以惠及患者，更为公司带来丰厚的报酬。

参考文献：

1.     利培酮升级之路:全球改良型新药的典范 https://www.sohu.com/

2. 19亿美元，艾伯维押注Medincell长效注射技术https://www.vbdata.cn/

3.     各产品说明书