ICH M13A与CDE口服固体速释制剂的生物等效性要求对比_检测资讯

ICH M13A与CDE口服固体速释制剂的生物等效性要求对比

嘉峪检测网 2024-09-23 09:03

1、主要差异点

1.1 餐前餐后研究设计M13A - 大多数此类制剂可进行单个空腹条件下研究以证明生物等效。或者根据说明书给药方式选择。

CDE - 食物与药物同服，可能影响药物的生物利用度，因此通常需进行餐后生物等效性研究来评价进食对受试制剂和参比制剂生物利用度影响的差异。或者根据说明书给药方式选择。（见对比表-餐前餐后研究设计）

1.2 高风险制剂概念（M13A中）高风险制剂是指因处方设计或生产工艺的复杂性，致使其体内性能更有可能受到空腹和餐后条件下胃肠道状态不同的影响。

对于上述制剂，与处方和/或生产工艺差异相关的性能差异可能无法通过单个BE研究进行评价，即不能外推空腹BE研究结果以预测餐后BE研究结果，反之亦然，因此应同时进行空腹和餐后BE研究。

例如，一些含有低溶解度原料药（如ICH M9中定义的BCS低溶解度标准）的制剂，为了确保制剂中原料药充分溶解和溶出，以及控制食物的影响，采用了复杂的处方和/或生产工艺（如固体分散体、微乳、共加工原料、脂质处方、纳米技术或其他特殊技术）。

对于这些高风险制剂，如果安全性允许，BE研究应在空腹和餐后条件下进行，无需考虑说明书中对饮食方面的要求。

1.3 PK与剂量比例特征M13A-在研究剂量和规格中提出了，确定PK与剂量成比例的具体要求。（见对比表-研究剂量与规格）

CDE-1）在治疗剂量范围内具有线性药代动力学特征；2）受试制剂和参比制剂的最高规格与其较低规格的制剂处方比例相似；3）受试制剂和参比制剂最高规格的溶出试验比较结果显示两制剂溶出曲线具有相似性。

若同时满足以下条件，其他规格制剂的生物等效性试验可豁免：1）试验规格制剂符合生物等效性要求；2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；3）各规格制剂的处方比例相似。

1.4 pAUC（M13A中）早期起效有临床意义时，此时可以采用额外的PK参数，例如两个特定时间点之间的AUC（pAUC）或tmax。如果采用pAUC，通常从给药时间至与药效学相关的预定时间点对其进行评估。采样间隔应保证能够准确估算pAUC。

1.5 kel：表观末端消除速率常数（M13A中）Kel做为用于评估生物等效性研究可接受的其他参数需要采集。

1.6 pH依赖性-合用pH调节药物的BE试验如果满足以下所有情况，通常需开展合用pH调节药物的BE试验：

a）受试制剂的活性物质的溶解度在pH 1.2-6.8范围内，具有pH依赖特性。

b）该产品将与酸抑制剂合用，如质子泵抑制剂，或将用于特定人群，如胃酸缺乏症患者。

c）pH调节剂在种类和含量与参比制剂有显著差异，制造工艺差异可能因胃pH值差异影响药物吸收，或具有不同pH依赖性溶解度的盐或多晶型物的差异与参比制剂有差异。（见对比表-pH依赖）

采样间隔应能够准确估计Cmax、AUC(0-t)和表观终末消除速率常数（kel）。

如果根据少量数据点的线性回归估计消除速率常数，那么对kel的估计可能会存在较大的误差。为减少这些误差，建议使用浓度-时间曲线末端对数线性阶段的三个或更多数据点来估计kel。

2、对比表

	ICH——M13A	CDE——以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则
适用范围	口服固体速释（IR）制剂（如片剂、胶囊剂、用于口服混悬液的颗粒剂/粉剂）	适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
人群	为了减少与制剂间差异无关的变异，通常应在健康受试者中进行研究，除非药物存在安全性顾虑，致使试验存在伦理问题。在大多数情况下，在健康受试者中进行的BE研究通常被认为足以检测制剂间的差异，且允许将结果外推至该制剂的目标适应症人群。研究方案中应明确说明受试者的纳入和排除标准。受试者应至少18岁，体重指数最好在18.5kg/m2至30.0kg/m2之间。如果药物拟用于两种性别的人群，应考虑纳入男性和女性受试者。	● 一般是健康人群 ● 18周岁以上 ● 应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性别等 ● 如果研究药物拟用于两种性别的人群，一般情况下，研究入选的受试者应有适当的性别比例 ● 如果研究药物主要拟用于老年人群，应尽可能多地入选60岁以上的受试者 ● 入选受试者的例数应使生物等效性评价具有足够的统计学效力。 ● 当入选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险时，则建议入选试验药物拟适用的患者人群，并且在试验期间应保证患者病情稳定。
一般研究设计	在比较受试制剂和参比制剂时，建议采用随机、单剂量、交叉研究设计，因为单剂量研究是检测制剂间吸收速度和程度差异最敏感的条件。	1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。
清洗期	周期间应设置足够长的清洗期，如至少5个消除半衰期。	试验给药之间应有足够长的清洗期（一般为待测物7倍半衰期以上）。
样本量	纳入BE研究的受试者数量应基于适当的样本量计算确定，以达到统计预定的把握度和1类错误。BE研究应招募足够数量的受试者，以防可能出现的脱落和/或退出。给药后不接受使用“替换”受试者。在正式BE试验中，交叉设计和平行设计的每个给药组中用于主要统计分析的可评估受试者人数均应不少于12人。	入选受试者的例数应使生物等效性评价具有足够的统计学效力。
受试制剂、参比制剂	应进行多批次参比制剂研究。受试制剂批量规模要求，不少于生产规模1/10或10万个制剂单位（取两者中较大者）的批次，或一个完成批次。受试制剂与参比制剂之间的含量差异不应超过5%。	其他地方有批量要求。是一致的。建议受试制剂与参比制剂药物含量的差值小于5%。
研究剂量与规格	通常BE研究采用拟上市的最高制剂规格。如果出于安全性和/或耐受性的原因健康受试者不能使用最高规格制剂时，可以考虑在健康受试者中进行使用较低规格制剂的单剂量研究。如果可行也可考虑在患者中进行最高规格的单剂量BE硏究。	对于常释片剂和胶囊，建议采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后生物等效性研究。
	为了确定PK与剂量成比例，申请人应参考参比制剂已获批的说明书。如果参比制剂说明书缺乏相关信息，申请人应考虑所有可获得的数据来源。剂量比例关系的评估通常应以单剂量研究为准，并考虑将Cmax和AUC作为合适的PK参数进行评估。	若最高规格有安全性方面风险，在同时满足如下条件的情况下，可采用非最高规格的制剂进行生物等效性研究：1）在治疗剂量范围内具有线性药代动力学特征；2）受试制剂和参比制剂的最高规格与其较低规格的制剂处方比例相似；3）受试制剂和参比制剂最高规格的溶出试验比较结果显示两制剂溶出曲线具有相似性。
	通常情况下，如果在申报规格范围内，经剂量校正的Cmax和AUC平均值差异不大于25%，则认为PK与剂量成比例。	若同时满足以下条件，其他规格制剂的生物等效性试验可豁免：1）试验规格制剂符合生物等效性要求；2）各规格制剂在不同pH 介质中体外溶出曲线相似；3）各规格制剂的处方比例相似。
	以豁免其他规格为目的时，可通过评估AUC和Cmax以证明剂量比例关系。如果可获得数据证明AUC与剂量成比例，但是Cmax不足够支持（如，由于变异性的原因）时，可视为PK与剂量成比例。如果没有数据证明剂量比例关系，则应开展申报规格中最高及最低规格的生物等效性试验。
餐前餐后研究设计	BE研究应在标准化条件下进行，尽量降低变异性，以便更好地检测制剂之间的潜在PK差异。对于口服固体IR制剂，在空腹条件下进行的单剂量BE研究相较于餐后条件通常能更好地区分两种制剂PK特征的差异。因此，对于大多数此类制剂，可进行单个空腹条件下研究以证明生物等效。对于这些高风险制剂，如果安全性允许，BE研究应在空腹和餐后条件下进行，无需考虑说明书中对饮食方面的要求。	食物与药物同服，可能影响药物的生物利用度，因此通常需进行餐后生物等效性研究来评价进食对受试制剂和参比制剂生物利用度影响的差异。对于口服常释制剂，通常需进行空腹和餐后生物等效性研究。但如果参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用（饭前1 小时或饭后2 小时服用）时，则可不进行餐后生物等效性研究。对于仅能与食物同服的口服常释制剂，除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外，均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性研究。如有资料充分说明空腹服药可能有严重安全性风险，则仅需进行餐后生物等效性研究。
高风险制剂	高风险制剂是指因处方设计或生产工艺的复杂性，致使其体内性能更有可能受到空腹和餐后条件下胃肠道状态不同的影响。对于上述制剂，与处方和/或生产工艺差异相关的性能差异可能无法通过单个BE研究进行评价，即不能外推空腹BE研究结果以预测餐后BE研究结果，反之亦然，因此应同时进行空腹和餐后BE研究。例如，一些含有低溶解度原料药（如ICH M9中定义的BCS低溶解度标准）的制剂，为了确保制剂中原料药充分溶解和溶出，以及控制食物的影响，采用了复杂的处方和/或生产工艺（如固体分散体、微乳、共加工原料、脂质处方、纳米技术或其他特殊技术）。对于这些高风险制剂，如果安全性允许，BE研究应在空腹和餐后条件下进行，无需考虑说明书中对饮食方面的要求。	——
多剂量研究/稳态研究	如果出于安全性和/或耐受性的原因不能在健康受试者中进行单剂量研究，或由于伦理原因不能在患者中进行单剂量研究，则可在患者中进行多剂量研究。多剂量研究的研究方案应包括可达到稳态的合适给药次数，这可以用适当的采样计划来证明，即对给药间隔结束时的浓度进行连续取样，直至Cmax稳定。通常通过比较每种制剂的至少三个给药前浓度来评估是否达到稳态。在更换治疗药物时可以不必等待第一种治疗末次给药后的清洗期结束。后续治疗的给药次数应足够多，例如至少设置5个消除半衰期，以便在更换制剂后达到新的稳态，并使前一种治疗药物消除完全。	若出于安全性考虑，需入选正在进行药物治疗，且治疗不可间断的患者时，可在多次给药达稳态后进行生物等效性研究。
原形药物与代谢产物	BE评价应基于原形药物的分析结果，因为原形药物的浓度-时间曲线在检测制剂之间的差异通常比代谢物的数据更敏感。这也适用于前药。	一般推荐仅测定原形药物，因为原形药物的药时曲线比代谢产物能更灵敏地反映制剂间的差异。对于从原形药物直接代谢产生的主要代谢产物，如果同时满足以下两点，则应同时予以测定：1）代谢产物主要产生于进入体循环以前，如源自首过效应或肠道内代谢等；2）代谢产物显著影响药物的安全性和有效性。以上原则适用于包括前体药物在内的所有药物。建议以原形药物评价生物等效性，代谢产物的相关数据用于进一步支持临床疗效的可比性。
	然而，一些前药被迅速消除，导致原形药物浓度太低而难以进行可靠的生物分析，从而难以根据原形药物数据评价BE。在这种情况下，可以根据初级代谢产物（即原形药物的第一步代谢产物）评价BE，而无需测定原形药物。	如果原形药物浓度过低，不足以获得生物样品中足够长时间的药物浓度信息，则可用代谢产物的相关数据评价生物等效性。
	在极少数情况下，仅基于原形药物的BE评价可能不充分，还应考虑初级活性代谢产物，例如，与有效性或安全性相关的通过肠壁或肠腔代谢形成的代谢产物，旨在评估处方差异可能对代谢产物的生成产生影响的情况，而仅测定原形药物的系统暴露不能发现这些问题。
外消旋体/对映体	通常，可接受使用非手性生物分析方法来测定外消旋体。但在以下所有条件均满足时，应采用具有立体选择性的方法测定BE研究中单个对映异构体：	对于外消旋体，通常推荐用非手性的检测方法进行生物样品测定。若同时满足以下条件，则需分别测定各对映体：
	a)对映异构体表现出不同的药效学特性；	1）对映体药效动力学特征不同；
	b)对映异构体表现出不同的PK特性；	2）对映体药代动力学特征不同；
	c)吸收速率的差异改变对映异构体的暴露(AUC)比值。如果一个对映异构体在安全性和有效性方面均无活性(或贡献低)，则只需证明活性对映异构体的BE即可。	3）药效主要由含量较少的异构体产生；
		4）至少有一个异构体在吸收过程呈现非线性特征（随着药物吸收速率的变化，对映体浓度比例发生改变）。
采血点	BE研究中的采样计划应覆盖药物浓度-时间曲线，包括一个给药前样品、吸收相样品、预期tmax附近的密集采集样品以及确保能够可靠评价暴露程度（AUC(0-t)至少能覆盖AUC(0-inf)的80%）的足够数量的样品。除采用合适的截取AUC（即AUC(0-72h)）外，通常采样期至少是药物终末消除半衰期的三倍。为能计算相关PK参数，各周期每例受试者应收集足够数量的样本，且分布于药物体内处置过程的所有阶段。应记录采样的确切时间，以获得自给药后的实际时长。采样间隔应能够准确估计Cmax、AUC(0-t)和表观终末消除速率常数（kel）。如果根据少量数据点的线性回归估计消除速率常数，那么对kel的估计可能会存在较大的误差。为减少这些误差，建议使用浓度-时间曲线末端对数线性阶段的三个或更多数据点来估计kel。在多剂量研究中，应在给药前立即（即在给药5分钟内）采集零时样品，建议在给药间隔理论时间的10分钟内采集最后一个样本，以确保准确估算AUC(0-tauSS)。	建议恰当地设定样品采集时间，使其包含吸收、分布、消除相。一般建议每位受试者每个试验周期采集12—18个样品，其中包括给药前的样品。
药代动力学数据采集	对于单剂量研究，应列出每例受试者服用每种制剂的PK参数：1）用于BE分析的主要参数：AUC(0-t)、Cmax和早期暴露参数（如适用），2）用于评估生物等效性研究可接受的其他参数：AUC(0-inf)、AUC(0-t)/AUC(0-inf)、tmax、kel和t1/2。对于单剂量研究，AUC(0-t)应覆盖AUC(0-inf)的至少80%。如果AUC(0-t)/AUC(0-inf)小于80%的情况超过20%，则可能需要在提交的资料中讨论研究的可靠性。如果长半衰期药物采用72小时截取AUC，则用于分析的主要AUC参数为AUC(0-72h)，并且无需以下参数：AUC(0-inf)、AUC(0-t)/AUC(0-inf)、kel和t1/2。	（3）单次给药：AUC0-t、AUC0-∞、Cmax，以及Tmax、λz和t1/2；
药代动力学数据采集	对于多剂量研究，申请人应说明适当的给药剂量和采样点设计，以证明可达到稳态。对于稳态研究，应列表提供以下PK参数：1）用于分析的主要参数：CmaxSS和AUC(0-tauSS)， 2）用于分析的其他参数：CtauSS、CminSS、CavSS、波动程度（DF）、波动幅度（swing）和tmax。	（4）稳态研究：AUC0-τ、Cmax,ss、Cmin,ss、Cav,ss、Tmax,ss，以及波动系数 [(Cmax,ss-Cmin,ss)/Cav,ss]和波动幅度[(Cmax,ss-Cmin,ss)/Cmin,ss]；
生物等效性标准	对于大多数制剂，证明生物等效性的PK参数包括单次给药研究中的Cmax和AUC(0-t) 和多次给药研究中的CmaxSS、 AUC(0-tauSS)。对于消除半衰期较长的药物，可能可以用AUC(0-72h)代替AUC(0-t)（参见第2.1.8.2节）。用于确定生物等效性的PK参数的几何均值比的90%置信区间应在80.00%-125.00%范围内。对于评估早期暴露或早期起效具有临床意义的药物，可使用额外的PK参数来确定BE（参见第2.1.8.3节）。	上述参数几何均值比值的90%置信区间数值应不低于80.00%，且不超过125.00%。对于窄治疗窗药物，应根据药物的特性适当缩小90%置信区间范围。
pH依赖	对于原料药溶解性具有pH值依赖的药物吸收，可能受到胃内pH值的影响。这种对药物吸收的影响可以通过在处方中使用pH调节剂或采用特定成盐形式而改变。此外，已上市参比制剂的处方可能通过大量的处方筛选，从而获得药物吸收不受胃内pH值变化影响的特定处方，这对于预期该药物可能联合使用影响胃内pH的药物（如质子泵抑制剂）或特殊人群（如胃酸缺乏症患者等）至关重要。因此，如果满足以下所有情况，通常需开展合用pH调节药物的BE试验：	——
	a）受试制剂的活性物质的溶解度在pH 1.2-6.8范围内，具有pH依赖特性。
	b）该产品将与酸抑制剂合用，如质子泵抑制剂，或将用于特定人群，如胃酸缺乏症患者。
	c） pH调节剂在种类和含量与参比制剂有显著差异，制造工艺差异可能因胃pH值差异影响药物吸收，或具有不同pH依赖性溶解度的盐或多晶型物的差异与参比制剂有差异。
	对于非高风险药物，合用药物BE研究应在2.1.5节规定的空腹或餐后条件下开展。
	对于高风险药物（见2.1.5），一般除了开展空腹和餐后研究外，还需额外开展空腹条件下合用pH值调节药物的BE研究。如果说明书中为仅与食物同服，则应开展餐后合用药物BE研究。
	申请人可提供不需要开展胃内pH值变化情况下的BE研究的科学依据。这些依据应包括以下全部研究资料：原料药随pH值变化的溶解度曲线、制剂中辅料对溶出的影响、处方和工艺设计（如设计消除pH值影响的处方）、受试制剂和参比制剂间的差异程度以及在多种pH值溶出介质中的溶出曲线对比研究。建模和模拟方法也可用于进一步评估等效性的风险，如经适当验证的PB-PK模型、半机制吸收模型以及虚拟的BE模拟。
pH依赖的问答	为什么认为餐后BE研究和临床PPI药物（质制泵抑制剂）相互作用（DDI）研究不足以或不能接受应对胃pH值升高时的生物等效性风险？空腹和餐后BE研究无法解决该风险，因为餐后状态下的多个持续过程（例如胃内容物体积增加、胃排空延迟、小肠内胆盐浓度升高）可能会低估胃pH值持续升高对药物溶出度和吸收的影响。虽然在餐后状态下服用抑酸剂（ARA）可能会影响药效，但在进行餐后BE研究后依然有必要进行PPI研究。对于具有pH敏感性且标明随餐服用的药物，仍可要求在餐后条件下进行PPI研究。在ARA存在时进行的临床DDI研究解决了对照制剂在胃pH值升高的条件下是否有不同效果的问题。不过，此类研究并不能提供明确的信息，以说明在胃pH值升高的情况下，试验配方和对照配方之间存在性能差异的可能性。对照制剂无ARA效应可能是由于配方故意设计为克服这种效应，而这些特征可能无法在受试制剂中再现。因此，不能假定受试制剂和对照制剂在胃pH值升高时具有BE。然而，当使用配方设计和溶出特性信息进行评估时，ARA 的相互作用数据可能构成风险评估的一部分。

来源：注册圈

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