前言

近期，埃隆・马斯克旗下 Neuralink 获 FDA “突破性设备” 许可。但该许可不代表已研发出治愈失明方法，它是一个自愿申请项目，可获 FDA 专家互动及优先审查。Neuralink 盲视技术是恢复盲人有限视力技术新版本，通过微电极阵列刺激视觉皮层神经元。虽有进步但仍存缺陷，如电极密度低时 “看到” 的东西无可辨模式，且即使对近期失明者，视力也不会如所说那样简单恢复，对天生失明者更无法创造正常视觉概念。但该技术似乎创造了更好的微电极阵列，可能降低排斥或脑损伤风险，其设备和方法可能为未来失明治疗做出贡献。

技术是否可靠、能否真正迈向临床应用，始终是在风险与临床获益之间进行权衡。在此分享一项非侵入性超声波技术。2024年5月27日，来自南加州大学维特比分校的研究团队在国际知名期刊Nature子刊「Nature Communications」(IF=16.6)发表题为「Noninvasive imaging-guided ultrasonic neurostimulation with arbitrary 2D patterns and its application for high-quality vision restoration」即「具有任意二维模式的无创成像引导超声神经刺激及其在高质量视力恢复中的应用」的研究论文。研究表明超声波可以刺激视网膜向大脑发送视觉信号，有效恢复视力。

摘  要

视网膜退化是全球范围内导致不可逆视力低下和失明的主要原因，可通过刺激视网膜中剩余神经元的视网膜假体部分解决。然而，现有的基于电极的治疗是侵入性的，对患者和医疗保健提供者构成重大风险。在这里，介绍一种完全无创的超声波视网膜假体，其特点是定制的超声二维阵列，可同时进行成像和刺激。借助同步三维成像引导和自动对准技术，超声波视网膜假体可以产生编程的超声波，以动态和精确地在视网膜上形成任意波形。大脑视觉中心的神经元反应反映了这些模式，证明了人工视觉的成功创造，这在行为实验中得到了进一步证实。对空间时间分辨率和视野的定量分析证明了超声波视网膜假体的先进性能，并阐明了视网膜刺激的生物物理机制。作为一种非侵入性失明假体，超声波视网膜假体可以为盲人患者提供更有效、更广泛接受的治疗。其采用单个超声阵列的实时成像引导刺激策略，也可有益于其他疾病的超声神经刺激。

以下，详细介绍研究部分重点内容：

研究背景

视力障碍和失明影响全球超 2 亿人，对公共卫生构成重大挑战。视力丧失主要由年龄相关性黄斑变性、视网膜色素变性、糖尿病视网膜病变等眼部疾病引起的光感受器退化导致，光感受器退化被认为是导致视力障碍的最常见原因之一，随着时间的推移，退化的光感受器会导致无法挽回的视力丧失。简而言之：当光感受器无法检测光线时，大脑将无法产生视觉效果。

目前治疗这些疾病的唯一方法是使用视觉假体，如视网膜、视神经或皮质假体等，其中视网膜假体通常是首选，但现有方法具有侵入性，需植入电极和手术干预，给患者带来巨大风险和负担，且基于电极的假体视野小于 30°，影响患者日常活动。其他侵入性较小的技术如光遗传学和声遗传学需复杂基因工程预处理和引入病毒，临床应用有限。

超声神经刺激始于 1958 年，是新兴非侵入性技术，有微米级分辨率和厘米级穿透深度，在治疗各种疾病方面有前景。且视网膜上的超声刺激表明基于超声的非侵入性视网膜假体具有可行性和潜力，但将其从实验室转化为临床治疗进展缓慢且具挑战性，现有定位刺激目标的方法需频繁手动校准，不适合日常使用，且刺激焦点尺寸较大，副作用风险高，视觉恢复需生成任意全面刺激模式以创建动态视觉模式。

研究设想

南加州大学维特比分校研究团队引入了基于超声的视网膜假体（U-RP），其创新思路是通过摄像头捕捉外部环境图像，传至处理和控制单元转化为超声控制信号引导超声阵列，专门的二维超声阵列产生超声波精确刺激视网膜，受刺激的视网膜神经元产生视觉信号经视神经传递到大脑产生人工视觉。

研究结果

具体的技术实现路径如下：使用超声探头刺激视网膜，通过多电极阵列（MEA）记录对侧上丘（SC）顶面的神经元活动以评估超声诱发的视网膜活动是否传播到更高级视觉中枢，还进行光纤光度测定监测初级视觉皮层的神经元反应以证实人工视觉的存在。实现 U-RP 的自动对准技术，利用超声 3D 成像和自动位置检测，采集眼球横截面图像，重建 3D 模型确定视网膜位置，将位置信息反馈到模式生成算法中，使超声二维阵列能动态生成任意模式刺激视网膜。对 U-RP 的性能特征进行量化分析，包括空间分辨率、视野、时间分辨率等，并研究其物理机制，还通过行为测试和安全性检查评估其功效和安全性。

图：U-RP 无创激活 PD 视网膜

为了测试他们的设备，该团队对盲鼠和视力正常的老鼠进行了实验。通过让老鼠缺水，研究人员通过超声波或光刺激来训练（或激励）老鼠在检测到视觉符号时喝水。例如，视力正常的老鼠在通过光刺激检测到符号时会受到激励喝水。同样，盲鼠在通过超声波刺激检测到符号时也会受到激励喝水。这种方法让研究人员发现，视力正常的老鼠和盲鼠对光和超声波刺激的反应相似；两组老鼠在受到刺激（无论是光还是超声波）时都会喝水。

此外，研究人员证实，聚焦超声不仅刺激了盲鼠大脑中的神经活动，还使它们能够对细微的符号形成视觉图像。当向盲鼠展示 “U”、“S” 或 “C” 等符号时，它们能够形成与视力正常的老鼠相似的视觉图像。这一发现意义重大，因为该团队之前的研究测试了老鼠对一个符号的可视化能力。通过测试各种符号，证实了老鼠能够对各种不同的刺激形成视觉图像。

综上，研究团队使用电极来追踪老鼠的神经反应，通过监测老鼠视觉皮层中的神经活动，证实了老鼠能够通过聚焦超声成功地将呈现给它们的刺激可视化。这些新发现让研究团队看到了超声波可以为医疗行业带来的优势和精度，即更精细、更有针对性的治疗、诊断等等。

 讨    论

U-RP 的优势

非侵入性带来的好处：1）与侵入性假体相比，U-RP 完全非侵入，可减轻安全问题和手术负担，提高人工视觉质量和接受率；2）能有效刺激中央和周边视网膜，扩大了视网膜假体的适应症，尤其适用于进行性视网膜疾病中周边感光细胞丢失而中央视网膜保持完整的情况。

性能良好：1）空间分辨率优于 100 µm，超过市售 Argus II 假体，与 PRIMA 和 POLYRETINA 相当且低于光伏植入物。2）具有全尺寸视野（FOV），可生成更具信息量的模式，像素数高出一个数量级。3）时间分辨率为 15 Hz，与基于电极的假体和超声遗传学相当，虽低于光遗传学，但优化刺激波形可能提高其性能。4）集成实时 3D 成像和自动对准，平衡功率效率和成像分辨率，实现对视网膜的精准刺激，且该方法未来可能适用于刺激其他组织。

U-RP 的安全性

尽管 U-RP 避免了侵入性植入和基因工程，但超声波可能通过负压空化或热沉积造成损害。不过该研究中使用的超声参数在高频范围内符合 FDA 要求，低频虽高于 FDA 要求但安全性研究证明低频或高频超声波在实验中是安全的。区分未聚焦的成像场和聚焦的刺激场很重要，由于视网膜有足够血管分布，产生的热沉积可被消散，且计算的温度指数在安全范围内。

研究贡献

U-RP 作为非侵入性视力恢复方法，可减轻安全问题和手术负担，提高人工视觉质量和接受率，具有良好的性能和潜在应用，为从啮齿动物研究到人类研究铺平道路。

探索使用单个 2D 阵列进行动态波束控制的同时实时成像引导刺激策略可使超声神经刺激对其他器官有益。

研究局限

虽然证明了 ARF 是超声视网膜刺激的物理机制，但生物学机制仍需进一步探索。确定每个离子通道在超声视网膜刺激中的作用。

探索方向

丰富视觉体验：下一步要弄清楚哪种超声波频率或波长组合可以使视障人士看到更多颜色，以此为基础开发假体，为视障人士提供更丰富的视觉体验。

克服可穿戴性问题：目前正在将各种超声波技术改造成更紧凑、更方便的形式，如增强现实（AR）眼镜中的超声波视网膜假体，以从根本上改变视觉辅助的范围，使其适用于日常使用。

结合AR技术扩大受众：开发透明的传感器，不阻挡视线且能像玻璃一样透明，将超声波传输到用户眼睛中，安装在 AR 眼镜中，可在日常环境中舒适佩戴。即使远离移动设备，也能显示笔记、文本甚至方向，无需拿起手机，为人们的日常生活带来便利。

项目进展

为了推动移动超声设备的发明，该团队于 2023 年申请了一项新专利，该专利为未来非侵入性超声视网膜假体的关键技术内容。该团队目前有其他两项正在申请的专利，旨在进一步推动医疗行业超声技术的发展，开拓精准和非侵入性治疗的新领域。

结语

南加州大学维特比分校的研究团队提出了一种非侵入性的视力恢复方法，即基于阵列的超声视网膜刺激的 U-RP，能使用特定模式刺激视网膜并在高级视觉通路生成匹配模式。这种极具创新性的方法在不久的将来或会改变数百万人的生活，凭借超声波的惊人力量为人们带来更清晰、更光明的未来。