摘   要

哌柏西利片是由哌柏西利胶囊进行处方工艺优化后获得的改良产品，能够降低抗酸药对哌柏西利暴露的影响。与胶囊剂餐后服药的要求不同，哌柏西利片可以在不考虑食物摄入的情况下给药。由于其独特的生物药剂学特性，哌柏西利片的人体生物等效性研究要求与普通仿制药有所不同。本文通过解析哌柏西利的药物特征、胶囊和片剂的生物药剂学特点，提出哌柏西利片仿制药的人体生物等效性研究建议，为我国哌柏西利片的仿制研究提供参考。

人体生物等效性（BE）研究是证明受试制剂与参比制剂治疗等效的最常用方法。通常空腹和/或餐后BE研究足以评价受试制剂与参比制剂之间的差异。具有pH依赖性溶解度的药物，其吸收可能会受胃pH值的影响。这种对药物吸收的影响可能会因为制剂中使用pH调节辅料等因素改变。如果原研制剂因采用了特定开发的处方，而避免了胃pH差异情况下的吸收改变，在仿制药开发过程中，除开展常规的空腹和/或餐后BE研究外，还应考虑开展抗酸药伴随治疗情况下的BE研究。

1、 背景介绍

哌柏西利（palbociclib）是一种具有高度选择性、可逆性的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4和6的抑制药，可抑制细胞周期从G1进展到S期，阻断DNA合成。美国辉瑞制药有限公司为哌柏西利的原研企业，胶囊剂于2015年首次获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，2018年进口我国，用于晚期乳腺癌及其转移性疾病的治疗，用法用量：每次125 mg，连续服用21 d，每天1次，随餐服用。哌柏西利胶囊随餐服用的原因：临床试验发现在大约13%的空腹人群中，哌柏西利的吸收和暴露量极低，在这部分人群中，进食增加了哌柏西利的暴露量，但在其余人群中，进食对哌柏西利的暴露量没有临床相关影响。为了提高患者用药依从性，无需考虑用药时食物摄入情况，原研企业进一步开发了片剂，消除部分人群空腹服用制剂后哌柏西利暴露量极低的影响。片剂于2019年获FDA批准，并于2022年进口我国。我国已有部分企业开展对哌柏西利片的仿制研究工作。哌柏西利片特殊的制剂特性，弥补了哌柏西利胶囊在pH分泌不足人群中因吸收低而无法空腹服用的缺陷，仿制药应能证明在任何情况下都能与原研药体内吸收一致，这对BE研究提出了新的挑战。目前，国内尚未发布哌柏西利片的人体BE研究技术指导原则。本文通过分析哌柏西利的药物特性、胶囊和片剂各自的生物药剂学特点，为国内仿制研究哌柏西利片开展人体BE研究提供参考。

2、 哌柏西利药物特性

哌柏西利活性成分为游离碱，解离常数（pKa）为7.4和3.9。哌柏西利在pH值4及以下的强酸性含水介质中具有良好的溶解度，pH值高于4后，溶解度随pH值的增加显著降低，pH依赖溶解度如图1所示。

3、 哌柏西利胶囊的生物药剂学特点

根据原研哌柏西利胶囊（商品名：爱博新）说明书，餐后服用哌柏西利胶囊125 mg，口服绝对生物利用度约为46%。在大约13%的空腹人群中，哌柏西利的吸收和暴露量极低，进食增加了哌柏西利的暴露量，但在其余人群中，进食对哌柏西利的暴露量没有临床相关影响。在一项食物影响研究中，与禁食过夜后给药相比，哌柏西利与高脂食物同服时药时曲线下面积（AUC）和达峰浓度（Cmax）分别升高了21%和38%，与低脂食物同服时分别升高了13%和27%，而在哌柏西利给药前1 h和给药后2 h进食中脂食物时分别升高了13%和24%。

在与抗酸药雷贝拉唑联用的情况下，餐后条件下同时给予雷贝拉唑和哌柏西利胶囊，哌柏西利Cmax降低41%，AUC降低了13%；在空腹条件下同时给予雷贝拉唑和哌柏西利，哌柏西利Cmax降低80%，AUC降低62%。与食物同服时，质子泵抑制药对哌柏西利暴露未产生临床意义的影响。空腹服用哌柏西利胶囊，约有13%（53例/415例）患者表现出暴露量（Cmax、AUC）显著降低。这些患者的暴露量与空腹状态下哌柏西利合用雷贝拉唑钠的哌柏西利暴露量相当。由于餐后给药相比禁食过夜空腹状态，降低了哌柏西利个体间和个体内变异，且不受质子泵抑制药影响，支持哌柏西利胶囊餐后用药。

4、 哌柏西利片生物药剂学特点

为了改善部分受试者空腹服用哌柏西利胶囊后暴露量低的情况，辉瑞公司开发了哌柏西利片，在处方中加入了pH调节剂，以增加哌柏西利的溶解度。原研企业开展了禁食过夜空腹、中脂餐后、高脂高热餐后给予哌柏西利片和中脂餐后给予哌柏西利胶囊的四交叉生物利用度比较研究，4种情形下，哌柏西利暴露量皆可比。与禁食过夜空腹状态相比，高脂和中脂饮食均不影响哌柏西利片的生物利用度。

为研究抗酸药（雷贝拉唑）对禁食条件下口服哌柏西利片相对生物利用度的影响，原研企业在健康受试者中开展了一项2周期、固定序列研究，分别单独给予片剂以及在禁食状态下与雷贝拉唑联合给药。结果表明，与单独服用哌柏西利片剂相比，在雷贝拉唑存在条件下，空腹服用哌柏西利片剂不影响哌柏西利的血浆暴露量。因此，哌柏西利片说明书给药方法为可与食物同服或不同服。

5、 2种剂型的人体生物等效性研究要求差异

哌柏西利胶囊和片剂的生物药剂学特点不同，仿制研发时的生物等效性研究要求也存在差异。FDA和欧洲药品管理局（EMA）均发布了哌柏西利片和胶囊的生物等效性研究指导原则。

哌柏西利胶囊说明书显示，应与食物同服，FDA要求开展空腹和餐后BE研究，EMA要求仅开展餐后BE研究。对于哌柏西利胶囊，FDA和EMA的BE要求与各自监管范围内的常规速释制剂一致。哌柏西利片说明书显示，可与食物同服或不同服，FDA要求开展空腹BE、餐后BE以及抗酸药存在下的空腹BE研究，EMA要求开展空腹BE和抗酸药存在下的空腹BE研究。对于哌柏西利片，除要求开展常规速释制剂的BE研究外，FDA和EMA均要求开展抗酸药存在下的空腹BE研究。

对于抗酸药存在条件下的BE研究，推荐选择质子泵抑制药作为抗酸药。质子泵抑制药对胃pH的升高效应（如24 h内平均pH值、24 h内pH≥4的时间百分比）取决于选择的质子泵抑制药及其给药剂量。应选择经其他相互作用机制对哌柏西利药代动力学影响最小的质子泵抑制药以及发挥近乎最大胃酸抑制效应（升高pH）的剂量。受试者应提前4~5 d给予质子泵抑制药，以在给予哌柏西利片前达到药效学稳态。哌柏西利片应在空腹条件下给药，避免食物对胃pH的影响。

6、 讨论

哌柏西利的溶解度是pH依赖性的，pH值超过4后，溶解度急剧下降。食物摄入刺激胆汁酸分泌，从而可能增加药物在胃肠道中的溶解度。哌柏西利胶囊空腹用药后，生物利用度受pH影响较大，使得部分胃酸分泌不足的人群在空腹状态下用药生物利用度非常低，为避免这部分人群空腹用药疗效缺失，哌柏西利胶囊说明书要求餐后用药。原研哌柏西利片通过改良处方工艺，避免了高pH环境对药物生物利用度的影响，说明书支持空腹和餐后2种用药方式。根据《以药动学参数为终点评价指标的化学仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，对于口服常释制剂，通常需进行空腹和餐后生物等效性研究。但对于派柏西利片仿制制剂，即使在健康受试者中空腹和餐后2种状态下均能达到与原研片剂生物等效，仍然不能排除仿制制剂在高pH条件下（胃酸分泌不足或与质子泵抑制药联用）空腹用药时生物利用度与原研片剂存在差异的风险。哌柏西利片空腹状态下与质子泵抑制药联用的生物等效性研究，可以检测出此种用药情形下制剂之间的差异。因此，对于哌柏西利片的仿制开发，建议在开展常规空腹和餐后BE研究的同时，开展质子泵抑制药存在条件下空腹BE研究。

质子泵抑制药存在条件下的BE研究需注意以下几点：①质子泵抑制药的种类选择，所选质子泵抑制药除抑制胃酸分泌升高pH值外，不应与哌柏西利存在其他机制的药物相互作用；②剂量选择，质子泵抑制药给药剂量应能达到近乎最大抑制胃酸的效果；③给药方案，质子泵抑制药一般需提前若干天开始给药，以在哌柏西利给药当天达到抑酸稳态，可根据质子泵抑制药的药代动力学和药效学特点以及说明书，确定给药方案。