比较分析湿法挤出制粒、 干法制粒、 流化床制粒 ３ 种不同制粒方式对中药制剂的内在质量的影响， 根据其制粒方式浅论生产过程质量控制要点， 为中药生产企业制粒方式的选择提供参考。

制粒是多种固体制剂的基础操作单元， 在中成药中也较为常见。制粒产品可能是最终成品， 如中药颗粒剂， 也可能是中间产品， 如胶囊剂、 片剂等。中药剂型生产中广泛应用的制粒工艺主要有湿法挤出制粒、 干法制粒、 流化床制粒及喷雾制粒 ４ 种［1］，其中喷雾制粒更多应用于粉体制备， 在此不多做论述。湿法挤出制粒是通过在药物粉末中加入粘合剂液体， 通过液体架桥原理及机械作用力形成一定形状的湿颗粒［2］， 再经过干燥、 过筛工序得到颗粒；干法制粒是将药物粉体混合均匀后通过压缩力使粉体离子间产生结合力， 再经过一定孔径的模具挤压、过筛得到颗粒［3］；流化床制粒又称一步制粒， 是通过气流带动床体内粉体呈悬浮状态， 药液经泵体提供动力雾化后形成 “粘合剂”， 以包裹或粉粒间粘合的方式形成颗粒经干燥、 过筛工序得到颗粒［1］，在一些文献资料中也称 “喷雾制粒”。

本文围绕湿法挤出制粒、干法制粒及流化床制粒所得颗粒在外观性状、流动性、吸湿性以及对后续制剂过程的影响进行探讨，并浅论不同制粒工艺在生产过程中的质量控制要点，为中药制剂中制粒工艺的选择及考察要点提供参考。

1、对制剂内在质量的影响

1.1外观性状

性状是颗粒剂常规检查项目之一，外观性状主要从颜色、粒度及其均一性等方面比较如图１所示。

图1 3种常见制粒方式所得颗粒对比图

1.1.1 颜色

根据颜色深浅流化床制粒深于湿法挤出制粒深于干法制粒。从制粒工艺来看，颗粒颜色不同与是否加入润湿剂、是否进行干燥以及干燥时长有关。其中，干法制粒过程无需加入润湿剂且无需干燥工序，颗粒颜色较原辅料混合后颜色略深；湿法挤出制粒在原辅料混合的基础上，加入润湿剂， 颜色的深浅取决于加入润湿剂的量以及干燥时长，润湿剂加入量多，对应烘干时间长，所得颗粒颜色偏深；而流化床制粒是通过将一定密度的膏液通过喷枪喷入底粉中，膏液包裹在底粉表面，较湿法制粒受热时间长，色泽相对较深。王珂等［4］比较湿法制粒和流化床一步制粒两种方式制备保儿宁颗粒，所得颗粒显示流化床制粒颜色深于湿法挤出制粒，陆超等［5］ 在进行清热养心颗粒工艺研究中也得到了相同的结论；黄益穗等［6］进行干法制粒参数优化过程中对比干法制粒和湿法挤出制粒得到的升清降浊颗粒， 湿法制粒颜色深于干法制粒。因此，在进行工艺改进、研究及变更工作中，若产品对颜色要求范围较窄应充分考虑制粒方法不同对产品颜色的影响。

1.1.2 粒度

粒度分布情况会影响颗粒剂包装、胶囊剂和片剂装量差异及含量、 片剂片面外观性状等内在质量［7］。根据粒度分布均一性， 通常流化床制粒 ＞ 湿法挤出制粒 ＞ 干法制粒。史宁、 路军、 赵文昌等［8-10］ 通过流化床制粒替代湿法制粒的方式改善颗粒粒度分布从而缩小压片过程中片重差异， 证明粒径分布情况对颗粒剂包装、 片剂及胶囊剂装量差异的控制影响非常关键。此外，对于标示量相对较小的颗粒剂、 胶囊剂或片剂，装量的控制对批内及批间含量均一性也存在一定影响。相同处方条件下不同制粒方式所得颗粒粒径分布情况存在差异， 多个品种研究资料显示湿法制粒粒径较大， 在20目以上占比达50％以上，且粒径分布相对分散， 流化床制粒颗粒粒径则处于20～40目之间占比较多， 干法制粒所得颗粒粒径在20 目以上占比较多［11-12］。因此， 在进行制粒方式选择的过程中， 颗粒粒径分布的评价属于产品在放大生产过程中的关键质量控制点之一。

1.2流动性

颗粒的流动性对包装过程、 后道填充过程影响较大。流动性主要通过测定颗粒的休止角来判定， 通常认为休止角 ＜40°的颗粒流动性较好。３种制粒方式所得颗粒流动性优劣一般是流化床制粒 ＞ 湿法制粒 ＞ 干法制粒。王珂、 钱建春、陆超等在保儿宁、 津血源、 清热养心颗粒研究中均得出流化床制粒所得颗粒流动性优于湿法制粒；钱俊等在康眠颗粒对比研究中也认为颗粒流动性方面流化床制粒优于湿法制粒优于干法制粒。

1.3吸湿性

对于中药制剂而言， 吸湿性是处方筛选中的一个重要考察因素， 也是一个在存放过程中需要持续被关注的问题。从安全性角度出发，产品吸湿会影响产品的外观性状、 水分甚至药效；对于胶囊剂、 片剂， 易吸湿物料在胶囊灌装过程影响装量， 在压片过程除影响装量外还可能导致粘冲、 出现麻片等情况［13］。目前的研究资料中，关于不同制粒方式对吸湿性影响的探讨多从原辅料粉体吸湿性出发进行辅料种类筛选， 从颗粒吸湿曲线出发进行辅料比例筛选， 部分研究资料中也通过建立吸湿等温曲线下面积模型进行不同制粒方式对产品吸湿性影响的研究［14］。相同处方条件下， ３ 种制粒方式所得颗粒的吸湿性通常为流化床制粒 ＞ 湿法制粒 ＞ 干法制粒［15-16］。存在以上吸湿性比较结果可能是由于 ３ 种制粒方式所得颗粒的内部结构致密程度及孔隙分布情况存在差异， 其中，流化床制粒通过药液雾化与底粉粘结， 结构相对松散， 孔隙较多；湿法制粒在混合过程使润湿剂与原辅料混合结构较流化床制粒致密， 而干燥过程失水使颗粒内部存在少量孔隙相较干法制粒松散；干法制粒通过粉体直接压制结构最为致密。

1.4可压性

对于颗粒剂、 胶囊剂无需考虑 ３ 种制粒方式对可压性的影响， 对于片剂则需考虑所得颗粒可压性差异。可压性与原料性质、 制剂工艺均存在相关性［17］， 物料的可压性通常用卡尔系数表示，通过堆密度和实密度计算而得， 卡尔系数越大对应的物料可压缩性越好。罗清华等［18］用颗粒卡尔系数测定湿法制粒和流化床制粒制备的复甘宁片， 结果显示两种工艺所得颗粒卡尔系数在11％ ～15％之间，流化床制粒卡尔系数略大于湿法制粒。从制粒工艺而言， 流化床制粒可压性优于湿法挤出制粒优于干法制粒， 这与不同制粒工艺所得颗粒的孔隙分布情况和水分情况均有一定的相关性。

1.5崩解／溶化性

颗粒剂需检测溶化性， 胶囊、片剂需测定崩解或溶出度， 为便于表述， 后续将用溶化用时进行比较。这一性质与颗粒在成型过程中的粘合剂、 制剂工艺均相关， 在处方相同的情况下， 根据制粒所得颗粒孔隙分布情况， 溶化用时长短依次为干法制粒、 湿法制粒、 流化床制粒［19］， 但在一些文献研究资料中， 湿法制粒与流化床制粒溶化用时长短存在差异。多数研究者研究资料［10，20－21］中显示湿法制粒溶化用时较流化床溶化用时长， 而罗清华等［18］在进行复甘宁片制剂工艺研究时发现， 湿法制粒与流化床制粒所得素片崩解时限差异不明显。

2、不同制粒方式生产过程质量控制要点

中药制剂因其原料为中药浸膏及其干燥体，本身具有一定的吸湿性、 粘性， 增加了颗粒制备过程中的难度， 不同的制粒工艺进行中药颗粒制备需进行不同的参数控制以提高产品成品率及质量稳定性。

2.1湿法挤出制粒

湿法挤出制粒主要由原辅料混合、 制备软材、 筛网挤压制粒、 湿颗粒干燥几个阶段组成 （图2）。中药品种采用湿法挤出制粒生产过程中软材制备是关键， 而影响软材制备的关键因素主要为浸膏与辅料的配比、 辅料种类、 乙醇浓度及用量等。由于中药浸膏及其干膏粉本身具备一定粘性、 水分， 在制备软材过程中通常通过加入一定浓度的乙醇［22-24］降低软材粘性， 避免制粒过程出现长条粒、 粘辊等现象。在文献研究资料中， 研究者通常以吸湿曲线、 成型率等指标进行原辅料配比、 辅料之间配比的处方筛选［22-25］，且证实了原辅料比例、 辅料之间比例对湿法制粒成型性影响逐渐减弱。此外， 部分研究者根据预期用途及对后道工序的影响筛选辅料种类及比例［26-27］。

图２ 湿法挤出制粒工艺流程图

湿法挤出制粒工艺执行时， 除了以上处方方面对制粒过程的影响外， 还应注意浸膏/干膏粉加入后的混合时间；乙醇浓度、 用量及加入后的混合时长；制粒过程筛网松紧程度；干燥床体内颗粒流化状态等参数的控制。在湿法制粒过程中根据原料粘性， 使用的乙醇体积分数通常在50％～90％之间， 乙醇使用量通常为混合粉重量的20％以内［28-31］。根据浸膏或其干燥体的黏性情况， 润湿剂加入后的混合时间长短会影响软材的黏性及硬度， 从而影响制粒过程。

2.2流化床制粒

流化床制粒主要由喷膏上色、喷浆成型、干燥几个阶段组成（图3）。中药品种采用流化床制粒， 喷膏、 喷浆是颗粒成型的关键工序，影响喷膏、 喷浆的关键因素主要是床体内物料流动状态、 喷膏及喷浆的速度及床体内物料的湿度。在流化床制粒过程中， 底粉经初期喷膏使床体内物料颜色均一， 喷膏末期床体内基本已经形成颜色相对均一的小颗粒， 通常此时的颗粒粒度无法达到颗粒剂或下道工序要求， 需要继续进行 “喷浆” 操作，使小颗粒变成大颗粒。在初期喷膏阶段， 床体内的物料干燥程度应与喷膏速度相匹配， 否则极易造成“塌床”（即床体内物料形成大块， 无法在床体内呈现“流动”状态）， 对于中药制剂而言，“塌床”是增加微生物控制风险的一个不必要因素， 因此控制喷雾阶段的床体温度、 流化状态及喷雾速度十分关键［32-33］。在流化床制粒过程中， 喷雾速度是影响颗粒成型及收率的关键因素［34-35］， 且喷雾速度、 雾化压力、 进风温度三者之间应处于一个动态平衡状态，随流化床内颗粒成型情况不断调整三者参数之间的相互关系［19，36-38］。

图３ 流化床制粒工艺流程图

流化床制粒工艺执行过程中， 除了产品处方、喷膏时膏液密度对产品本身产生影响外， 生产过程中的操作参数如：喷雾速度及雾化压力、 流化床流动状态 （风机频率）、 进出风温度的控制及参数之间的配合情况均会影响产品的质量及收率。通常情况下， 初期喷膏时， 喷雾速度不宜过快，容易造成颗粒颜色不均， 而相应阶段雾化压力与进风温度应相匹配， 雾滴大小、 进风温度影响着床体内液滴与底粉充分接触程度、 粘合度以及是否出现塌床；喷浆阶段喷雾速度可适当增加， 促进床体内小颗粒之间的粘合成型， 在喷膏、 喷浆阶段进风温度、 雾化压力应随床体内物料沸腾状态进行调整， 防止因喷雾速度过快或床体内物料干燥不及时造成的塌床。

2.3干法制粒

干法制粒由原辅料混合、 制粒两个阶段组成 （图4）， 操作单元相对简单。中药品种干法制粒过程中， 原辅料组成、 配比对干法制粒成型性影响较大， 在这些条件均已固定的情况下， 干法制粒过程中的进料速度、 轧辊间隙及压力、 轧辊转速、 破碎时的筛网目数是影响颗粒成型、 质量及收率的关键因素。原辅料组成及配比影响干法制粒前粉体性质， 粉体性质主要指粉体的流动性和可压性。冯雄峰［39］在影响干法制粒效果因素的论述中将物料特性列在影响干轧效果因素中的首条， 认为物料特性是决定是否适合进行干法制粒的决定因素， 而物料特性取决于组成处方的原辅料种类及比例情况；王科等［40］在进行参草宁心颗粒干法制粒研究时， 以一次成型率、 堆密度、 休止角为综合指标通过正交试验法对处方中辅料配比进行筛选， 辅料种类及配比不同， 所得颗粒一次成型率在23％～76％ 范围内不等， 足以证明原辅料组成及配比对干法制粒的影响。除物料特性外， 制粒过程中设备运行参数对颗粒成型也存在一定影响， 在产品干法制粒工艺研究资料中， 研究者多从液压轧辊压力、 轧辊转速、 轧辊间隙、 送料速度这几方面进行干法制粒设备参数优化［41-42］， 也有个别研究者从干法制粒成型原理方面进行探讨， 如张坤峰等［43］ 认为通过对处方性质、片胚质量控制等方面改变干法制粒过程成片性损失可以改善干法制粒的成型性， 稳定干法制粒工艺。

图４ 干法制粒工艺流程图

干法制粒工艺执行过程中， 在处方固定的前提下， 下料速度、 轧辊间距、 轧辊转速及液压压力是一组需要动态平衡的参数， 参数之间的匹配程度直接影响到颗粒成型率、 颗粒硬度、 溶化性、 性状等方面，生产过程中需要根据出料情况随时进行参数调整。

3、结 语

综上所述，不同制粒方式对产品质量影响的侧重点不同。目前，研究者在进行制粒方式筛选时主要从处方组成、成分特点、成型率及对后道工序的影响等因素方面进行工艺优化，评价指标也多从颗粒剂常规检测指标如粒度、水分、休止角等方面进行评价［44-45］，仅少量研究者在进行这些基础物理指标研究的前提下，采用数学模型、分析软件等多元方式，从产品质量均一性、批间一致性、指标成分筛选及检验方法建立等方面出发，进行工艺优化前后产品质量的对比研究工作［46-48］。从产品质量、安全方面考虑，研究者在进行制粒方式变更或产品研究过程中应充分考虑除常规检测指标外的其他可能影响，借助先进的分析软件及适用的数学模型充分评估以上变化对产品内在质量的影响以及生产放大过程中的质量控制方法。此外，不同的制粒方式，其生产过程中需要进行控制的参数要求不同，在参数优化、工艺研究阶段应根据所选制粒方式，结合设备特点进行参数优化筛选。

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本文作者李春梅、李菲、 张珊珊、姜国志、李振江，神威药业集团有限公司，来源于中国民族民间医药，仅供交流学习。