1、引言

《药品生产质量管理规范》中生产管理和质量管理相关规范要求旨在最大限度降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。人员是实现各个操作的最主要要素，同时也是防止交叉污染的控制难点，对人员的有效防护可以有效避免交叉污染。洁净服为人员防护提供了重要的保障，其管理及使用变得非常关键。目前业界对该部分有效讨论较少，本文汇总分析 2013~2023 年，国内国家局飞检及国外 FDA 警告信中关于洁净服管理和使用过程的缺陷，结合中国 GMP、EU GMP、FDA cGMP、PIC/S GMP、WHO GMP、医药工业洁净厂房设计标准等法规或行业指南，对洁净服管理过程中存在的主要风险点进行讨论，并提出相对应的对策，希望为药品生产企业和监管检查提供参考。

2、相关法规要求

2010 版 GMP 第三十四条中规定任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。在附录 1 无菌药品第二十四条规定工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。其中对 D 级洁净区着装要求规定如下：应当将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应当采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。

FDA CFR 211 Sec. 211.28 中规定从事药品生产、加工、包装和贮存的人员，应穿着符合其操作要求的洁净服，穿着必要的防护服饰，诸如头脸部面罩、手套、护袖，以防止药物受到污染。

EU GMP 附录 1 无菌药品的生产中明确规定了不同级别洁净区的着装要求，并指出洁净区所用工作服的清洗和处理应确保其不引入污染物，工作服的清洗应遵循书面规程，最好设置单独的洗衣间。工作服处理不当会损坏纤维并由此增加散发粒子的风险。

WHO GMP 指出人员应穿戴适合于他们所从事的生产活动的洁净服装，并定期更换｡应穿戴防护衣物以保护头、脸、手和臂，以防污染中间体和 APIs，人员应避免直接接触中间体或 APIs｡

ICH Q7a 中规定员工应当穿着与其所从事生产操作相适应的干净服装，必要时应当更换。如有必要，还应穿戴额外的包括：头、脸、手和臂等部位的防护服，以免原料药和中间体受到污染。

3、2013~2023 年国内国家局飞检及国外 FDA 警告信关于洁净服管理方面存在的主要问题分析

主要问题：

(1)保护产品不受洁净区外部环境的污染，主要污染源来自工作鞋、衣服、洁净室室外空气的进入等；进入洁净衣脱衣区的气流应相对于走廊和工艺操作室保持负压，以防止微粒脱离衣服。

(2)个别生产人员体检时未进行皮肤项检查；制粒干燥岗、包衣岗、内包岗的操作人员均裸手操作。操作人员未按照更衣程序更衣洁净服进入洁净区。

(3)某原液车间 C 级工卫间中洗衣机进水管路与纯化水循环出口直接相连，造成盲端过长容易造成回流增加纯化水生物负荷，该岗位洗衣机操作 SOP 中缺少必要的防污染或监控措施。

(4)《无菌区工衣、工鞋清洗灭菌操作规程》规定工衣灭菌100次后应进行更换，而某眼膏车间工衣清洗灭菌记录未记录灭菌次数。

(5)员工在生产某无菌原料药时穿着的洁净服从头罩、拉链到裤子的珩缝都有开线，衣料松散或有其他破损，无菌衣不足以防止无菌药品受到来自员工身体脱落的颗粒物和微生物的污染。

(6)洁净服未进行编号管理，不同洁净级别的洁净服在一起清洗、整理。

4、存在的主要缺陷和风险讨论

4.1 洁净服的选型

材质要求：洁净区工作服要求采用光滑、无纤维脱落、不起球、不断丝、不易产生静电、不黏附粒子的材质。

款式要求：洁净区工作服包括洁净服和无菌服两种，洁净服采用三连体式洁净服(上下联体并连帽)，无口袋、无横褶、无腰带，接缝严密，光洁，无纽扣，领口、袖口、裤口加松紧口。三连体式洁净服与高筒式洁净鞋配套使用。无菌服采用四连体式洁净服(上下联体并连鞋、帽)，无口袋、无横褶、无腰带，接缝严密，光洁，无纽扣，领口、袖口、裤口加松紧口，无菌服需要经过灭菌后才能使用。无菌服与圆口布鞋配套使用同时要求洁净服和无菌服能够有效包盖脚部、毛发，并能阻留人体脱落物。

性能要求：洁净服除了衣服本身不能成为散发尘源以外，还兼有防人体散发尘埃的滤尘性。洁净服需使用100%涤纶长丝，来降低发尘量；使用导电纤维且通过相应密度的织造，来达到抗静电功能减少尘埃吸附，又能减少或降低服装本身及人体对洁净区或药品的污染。其材质应对洗涤、消毒处理及高压蒸汽灭菌有耐久性，其防尘、防菌、防静电性能稳定，同时在药品生产过程中，会经常接触溶媒、强酸、强碱、清洗剂等强腐蚀性的化学药品，所以洁净服还要求具有一定的耐腐蚀性。

洁净服选型应充分考虑上述三方面的要求，另外，洁净服尺寸大小还应保证每个穿戴人员的舒适性。对于新购进洁净服识别号的制作不宜采用油印的方式，虽然油印很方便也很省钱，但是其制作本身就已经带来了污染，建议定制洁净服的时候可以提前跟供应商沟通。洁净服的材质选择，要与洁净服使用区域相适应，要选择不脱落纤维或微粒的材质，要耐受清洗消毒或灭菌，能阻留颗粒物及微生物散发。起到保护人员与药品生产环境、设备设施及药品本身的需要。

风险点：(1)洁净服选型不合理，特别是不同的洁净等级，衣服要与洁净等级相适应。(2)对于粉尘量较大的区域，应根据环境选择与工艺相适应的洁净区。(3)洁净服的号码应满足穿戴舒适的要求。

4.2 洗衣设备选型及设备维护

清洗洁净服使用的洗衣机选型是保证洁净服洁净状态的关键，但是业界对此关注较少，存在的风险也较大。目前大多的药品生产企业选择家用型的洗衣机，进行洁净服和洁净鞋的清洗。甚至存在清洗洁净服与洁净鞋共用洗衣机的情形，家用洗衣机的清洁存在死角多，难拆卸的问题。特别是洗衣机的底部如果清洗不彻底会导致细菌滋生、异味、洗衣清洁、烘干效果下降。引入颗粒物、纤维、微生物、洗涤剂等异物，对于洁净区的生产风险防控来说是一个严重的挑战，给产品带来潜在质量风险，同时也威胁使用者健康。一项针对公共洗衣机的真菌污染研究显示，高达 82%的洗衣机检出真菌，这些真菌主要集中在洗衣机内侧橡胶门密封处，研究证实这些真菌可以通过洗衣机传播到清洁衣物上，该研究强调需要定期对洗衣机进行彻底清洁和消毒，以切实消除真菌污染隐患，这对于无菌药品的生产至关重要。

洗衣机设备维护应该建立SOP书面程序，明确日常清洁、定期消毒、定期监测设备清洁状态和清洁水平等要求，并做好相应记录。

风险点：(1)洗衣机选型未考虑设备的清洁死角引入的二次污染。(2)洁净服与洁净鞋等其他附属防护用品共用洗衣机，未考虑它们微生物负载水平不同引起的交叉污染。(3)洗衣机未建立日常清洁、消毒维护管理程序。

4.3 洁净服的清洁、灭菌

洁净服清洁首先应该制定详细的 SOP 文件，对清洁的程序、清洁剂的使用进行明确规定，对烘干的时间等清洗参数，进行必要的验证。明确清洗设备名称编号，型号规格，清洁程序、清洁物品的最差条件(脏衣服滞留时间/一次清洁最大数量)、清洗时间、洗涤剂用量、清洁干燥后，明确取样部位，取样方式，监测指标，以此来评价清洁效果，另外针对洁净服存放方式和储存条件，根据微生物取样验证结果来确定洁净服存放时限。若洁净服涉及从一般区的转运，则还应开展转运过程确认。

洁净区工作服、工作鞋应该在相应级别的洁净区内进行清洗，如局部百级内使用的无菌服及工作鞋应该在至少万级的洁净区内清洗，而万级洁净区内使用的洁净服及工作鞋应该在至少十万级洁净区内进行洗涤。不同洁净级别的洁净工作服应该分别进行清洗，并且按照先洗涤洁净级别高的无菌服，后洗洁净级别较低的。

无菌区使用的洁净服通常需要进行灭菌处理，应将装有无菌服的灭菌袋转移到热合间，启动封口机进行封口，然后将封好口的灭菌袋放入湿热灭菌器内，按照设定好的条件进行湿热灭菌，并应开展灭菌程序的验证，以证明无菌保证水平，洁净服湿热灭菌法验证前应对灭菌的设备、部件的装载方式进行全面的风险评估，应检查设备设施及检测手段的完整性，其中包括：蒸汽的物理性质，洁净压缩空气的质量应满足环境监测质量要求；高压灭菌柜的密闭性应通过相应的检测。灭菌完毕的洁净服，应该维持无菌的状态，做好状态标识。

洁净服清洗、灭菌的频次应该基于验证的方式获得，可以通过调整穿着的最长时限，取表面微生物检测洁净服表面的微生物穿透情况，以此确定合理的洁净服允许的穿着时限。

风险点：(1)洁净服清洗程序中关键清洗参数规定不详，不能保证清洁效果的一致性。(2)洁净服清洗、灭菌等程序未开展必要的验证，不能保证清洗、灭菌程序的持续有效性。

4.4 生命周期的管理

洁净服管理应参考 GMP 中物料管理，建立生命周期的管理程序，洁净服必须从经批准的合格供应商处采购，其供应商管理应按照 GMP 供应商管理要求完成必要的资质评估、审计、批准等流程。洁净服生产商应有 ISO9000 质量体系，具备制药行业洁净服生产经验，生产商使用的原料及配件辅件具有相应的检测证明；洁净服第三方实验室验证数据齐全；推荐产品随货有批次检验报告(COA)支持，便于追溯。

入库、验收管理及编码管理，洁净服入库验收应关注厂家检测报告，包括洁净性能、阻隔性能、抗静电性能、舒适性能。洁净服入库前，要对洁净服的号码进行确认，同时应该及时确认衣服的编码，登记入册。

在日常使用中，建议通过不同区域使用不同颜色和／或不同样式的洁净服来防止人员的混淆。

随着洁净服反复的清洗、消毒、灭菌，洁净服拦截人体散发出的颗粒及微生物的效率可能会随之降低，同时洁净服自身发尘量也会随之增加，这些指标的变化程度，直接决定了洁净服的理论最多清洗、消毒、灭菌循环次数与使用寿命的长短[。

洁净服的报废管理，洁净区和 CNC 区工作服出现以下情况时，必须做报废处理：(1)超过验证的清洗和灭菌次数.(2)袖口破损、脚口破损、破洞、纤维勾出等不能保证隔离效果的破损。

风险点：(1)洁净服供应商未开展必要的资质确认；(2)未建立洁净服入库验收程序；(3)未规定洁净服最大使用次数，或直接引用供应商提供的洁净服使用次数，未开展必要的确认。

4.5 特殊情况的处理

特殊情况的处理，目前在药品生产过程，常见情形：

(1)微生物阳性间衣服的处理。

(2)取样间衣服的清洗处理。

(3)大量粉尘及着色严重的衣服清洗。

对于这类衣服应该重点关注交叉污染的风险，不同岗位的洁净服混合一起进行清洁，肯定会导致新的交叉污染的风险。

结合 GMP 规范要求，生产产品特性、厂房设计布局评估进行清洗设备配置来降低清洗、整理存放过程中的污染及交叉污染。在洁净服的选择方面应该结合生产产品特性及清洗设备的适应性等评估选择洁净服制作的材料、样式、清洗用水、清洗 SOP。

结合 GMP 规范要求，生产产品特性评估洁净清洗设备、洁净服清洗、整理转运、存储需要达到什么级别的环境。

对整个洁净服管理结果进行检测，证明洁净服管理输出结果能够最大限度地降低洁净服管理过程中的污染及交叉污染。

要区别无菌生产使用的洁净服、清洗设备与非无菌生产使用的洁净服，要根据自身产品的洁净度级别选择，投入产出比太高不经济浪费，太低不能满足要求。

要结合对药品和人员保护，从降低污染交叉污染的角度对药品生产企业洁净服进行管理。

5、结语

药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

人作为药品生产活动的主体是药品生产过程中最大的污染源。如何避免药品生产和质量控制过程中人员操作、QA、QC、厂房设施设备维护、药品监管等人员活动对药品生产环境、药品本身的污染、交叉污染成为 GMP 规范要求。这不仅关系到 GMP 规范的符合性问题，其直接关系到患者用药的安全性。

本文结合本人多年从事药品生产的实践，从：洁净服的选型设计、洁净服清洗设备的选择、洁净服的清洗、灭菌、转运、存放、使用、报废等几个方面探讨洁净服如何管理才能最大限度地降低药品生产、质量控制和质量保证活动对药品生产的交叉污染。