对于化学全合成或半合成、微生物发酵以及从动、植物中提取的原料药。使用紫外可见吸收光谱、红外吸收光谱、核磁共振谱、质谱、比旋度、X射线单晶衍射或X射线粉末衍射、差示扫描量热法、热重等物理和化学方法，确证目标化合物结构的过程。

 

药物结构确证的结果对药物的研发和生产具有重大影响，主要体现在以下几个方面：

 

一、研发阶段

 

1. 确定药物特性

 

-明确药物的化学结构是了解其物理化学性质、生物活性和毒性的基础。不同的结构可能导致药物在溶解性、稳定性、渗透性等方面存在差异，从而影响药物的制剂设计和给药途径选择。

 

-有助于预测药物与生物体内靶点的相互作用方式，为药物的作用机制研究提供重要线索。

 

2. 指导合成优化

 

-在药物合成过程中，结构确证结果可以帮助确定合成路线的正确性。如果合成得到的产物结构与预期不符，可及时调整合成策略，提高合成效率和产物纯度。

 

-通过对结构的分析，可以发现潜在的可优化位点，进行结构修饰以改善药物的活性、选择性或降低毒性。

 

3. 知识产权保护

 

-准确的药物结构确证是申请专利的重要依据。明确的结构可以确保药物的创新性得到有效保护，防止他人的侵权行为。

 

二、生产阶段

 

1. 质量控制

 

-药物结构确证为质量标准的制定提供了关键信息。通过建立针对特定结构特征的检测方法，如红外光谱、核磁共振等，可以有效地监控药物的质量，确保每一批次的产品都具有正确的结构和一致的质量。

 

-在生产过程中，如果出现质量问题，可以通过结构分析快速确定问题的根源，采取相应的纠正措施。

 

2. 稳定性研究

 

-了解药物的结构有助于评估其在不同条件下的稳定性。根据结构特点，可以预测药物可能发生的降解途径，从而制定合理的储存条件和有效期，保证药物在储存和运输过程中的质量稳定。

 

3. 法规合规性

 

-药品监管部门要求对药物的结构进行严格确证，以确保药物的安全性和有效性。结构确证结果是药品注册申报的重要组成部分，只有通过结构确证的药物才能获得上市许可。

 

三、结构确证流程

 

药物结构确证是对药物分子的化学结构进行准确鉴定和确认的过程。以下是一些常见的药物结构确证流程：

 

1、样品准备

 

选择具有代表性的药物样品，确保其纯度符合要求。对样品进行必要的前处理，如干燥、纯化等。

 

2、初步分析

 

1）. 外观观察：观察药物的物理形态，如颜色、晶型等。

 

2）. 元素分析：测定药物中各元素的组成和比例，初步确定分子式。

 

3、波谱分析

 

1） 红外光谱（IR）：通过检测分子中化学键的振动吸收峰，确定官能团的种类。例如，羰基（C=O）的伸缩振动在1700 - 1750 cm⁻¹ 附近会有特征吸收峰，为判断化合物中是否含有羰基提供依据。

 

2） 紫外光谱（UV）：：主要用于检测化合物中是否存在共轭体系。如含有苯环等共轭结构的化合物，在特定波长范围内会有吸收峰，可据此推断化合物的结构特征。

 

3）核磁共振光谱（NMR）：包括氢谱（¹H - NMR）和碳谱（¹³C - NMR）等，是结构确证的重要手段。氢谱可以提供氢原子的化学环境和连接方式，碳谱则能确定碳原子的种类和连接情况。此外，二维核磁共振谱（如COSY、HSQC、HMBC等）还可以进一步揭示分子中原子之间的相互关系。

 

4）质谱分析（MS）：确定分子量与分子结构信息

 

-通过测定分子离子峰和碎片离子峰的质荷比，确定化合物的分子量和分子结构信息。例如，通过分析碎片离子的相对丰度和断裂方式，可以推断分子的结构片段和连接顺序。

 

4、X射线晶体衍射：呈现分子的三维结构

 

1）.单晶X射线衍射（XRD）：能够给出化合物的精确三维结构，是最直接的结构确证方法之一。可以确定分子的空间构型、原子坐标等信息，对于存在手性中心的化合物，还能确定其绝对构型。

 

2）粉末X射线衍射（PXRD）：用于分析多晶型物质的晶体结构和晶型特征。不同的晶型在X射线粉末衍射图谱上会表现出不同的峰位和峰强，可用于判断原料药是否存在多晶型现象。

 

5、比旋度与DSC/TGA（可选）

 

-1）.比旋度测定：对于具有光学活性的化合物，测定其比旋度可以了解分子的立体构型信息。

 

- 2）.差示扫描量热法（DSC）和热重分析（TGA）：可以研究化合物的热稳定性、熔点、分解温度等热性质，为结构确证提供辅助信息。

 

6、综合解析

 

结合各种分析方法得到的结果，进行综合分析和判断，确证药物的化学结构。

 

7、数据处理与综合解析：

 

1）数据处理

 

-对测试得到的各种数据进行整理和分析，去除异常值和干扰信号。例如，在光谱分析中，需要对谱图进行基线校正、峰位识别和积分计算等处理，以获取准确的光谱信息。

 

2）综合解析

 

-将不同测试方法得到的结果进行综合分析，相互印证。例如，红外光谱中官能团的信息与核磁共振谱中原子的连接方式应相互吻合；质谱中分子量的信息应与核磁共振谱中原子组成的计算结果相符。通过综合解析，推断出原料药或化合物的化学结构。

 

3）结构验证

 

-为了确保结构确证的准确性，可以采用与已知标准品对照、合成类似物进行对比等方法进行验证。如果存在疑问或不确定的地方，需要进一步进行实验验证或重新分析。

 

8、结论与报告

 

以下是一份药物结构确证报告模板：

 

结构确证报告模板框架：

 

一、药物基本信息

 

1. 药物名称：

 

2. 药物代号：

 

3. 分子式：

 

4. 分子量：

 

5. 化学结构式：

 

二、样品信息

 

1. 样品来源：

 

2. 样品批号：

 

3. 样品形态（如固体、液体等）：

 

4. 样品颜色：

 

5. 样品纯度：

 

三、确证方法及结果

 

1. 元素分析

 

- 分析方法：[具体方法名称]

 

- 结果：[列出各元素的含量及比例，与理论值对比]

 

2. 红外光谱（IR）

 

- 分析方法：[具体方法名称]

 

- 结果：[描述主要吸收峰对应的官能团，与已知结构特征对比]

 

3. 紫外光谱（UV）

 

- 分析方法：[具体方法名称]

 

- 结果：[说明最大吸收波长及对应的结构特征]

 

4. 核磁共振谱（NMR）

 

- 氢谱（¹H-NMR）

 

- 分析方法：[具体方法名称]

 

- 结果：[列出主要氢原子的化学位移、耦合常数等信息，对氢原子的归属进行说明]

 

- 碳谱（¹³C-NMR）

 

- 分析方法：[具体方法名称]

 

- 结果：[列出主要碳原子的化学位移信息，对碳原子的归属进行说明]

 

- 二维 NMR 谱（如 COSY、HMBC 等，若有）

 

- 分析方法：[具体方法名称]

 

- 结果：[说明二维谱对结构确证的贡献]

 

5. 质谱分析（MS）

 

- 分析方法：[具体方法名称]

 

- 结果：[给出分子量、主要碎片离子信息及结构推断依据]

 

6. X 射线晶体衍射（若有）

 

- 分析方法：[具体方法名称]

 

- 结果：[描述晶体结构参数及三维结构特征]

 

7. TGA\DSC热分析

 

- 分析方法：[具体方法名称]

 

- 结果：[描述热分析参数及结构确证的贡献]

 

8. 比旋度 

 

 - 分析方法：[具体方法名称]

 

- 结果：[描述参数及结构确证的贡献]

 

四、综合分析与结论

 

1. 对各种分析方法的结果进行综合分析，阐述结构确证的依据。

 

2. 明确药物的化学结构。

 

五、参考文献

 

列出在结构确证过程中引用的参考文献。

 

六、附件

 

1. 各分析方法的原始图谱。

 

2. 其他相关资料。

 

报告人：[报告人姓名]

 

报告日期：[具体日期]