一、背景介绍

铝是地球上最丰富的金属元素之一，但它并不是人体必需的微量元素。尽管如此，铝在自然界中的确广泛存在，并且可以通过多种途径进入人体，包括食物、水和药物等。然而，铝的口服生物利用度很低，胃肠道可以摄入不到1%的铝进入血液中，肾脏排泄可以清除99%的铝。这表明对于健康人来说，铝引起的毒性风险很小。

然而，对于特定人群，如长期接受肠外营养支持的肾功能不全患者以及肾脏不成熟的早产儿和新生儿，铝的毒性风险显著增加。这是因为这些患者的肾脏排泄能力受损，导致体内铝积累的风险增加。研究表明，对于此类患者，接受＞4~5μg/kg/d的铝即可在人体内蓄积，造成中枢神经系统和骨骼毒性等。

美国食品药品管理局（FDA）建议铝的总暴露量（TAE）不应超过5μg/kg/d。同时要求用于全肠外营养的大容量注射液，以及需要进行稀释溶解的小容量注射液、冻干粉针剂等产品根据说明书进行临床配制后的溶液中铝的含量不得超过25 μg/L，并且应在说明书和标签中警示。

此外，研究还发现铝与多种疾病有关，包括透析性脑病综合征、微细细胞贫血、骨软化症以及阿尔茨海默病等。尽管铝的具体致毒机制尚不清楚，但已有证据表明铝可能通过促进氧化和炎症事件来加速慢性年龄相关神经退行性疾病的进展。

因此，虽然铝不是人体必需的微量元素，但其过量摄入对人体健康构成威胁，特别是对于那些肾功能受损或处于其他高风险状态的人群。为了保护这些人群的安全，限制铝的摄入量是非常必要的。

二、铝元素来源与控制

对于药品中的铝暴露问题，特别是在肠外营养（PN）中，铝的来源和控制策略是关键。我们可以从多个角度分析铝的引入途径及其控制方法。

根据人机料法环进行系统分析，铝在肠外营养液中的污染主要来源于生产设备、原辅料以及包装材料。生产设备方面，目前常用的316L不锈钢材质的配液罐及管路，其金属离子浸出较少，但如果对产品仍有影响，可以通过使用乙二胺四乙酸(EDTA)等金属离子螯合剂进行钝化处理来进一步降低铝及其他金属离子迁移风险。这表明，通过改进设备材料或采用特定的化学处理方法可以有效减少铝的引入。

原辅料是另一个重要的铝来源。由于指导原则及法规文件中未强制要求控制铝元素，所以在制定控制策略或质量标准时，铝含量往往不会被研究或定入标准。因此，在制剂研发中需要结合所用原料药和辅料的合成路线及检验报告（COA），对铝元素的引入进行风险评估，并制定相应的控制策略。此外，对于生产用的关键辅料注射用水也需要制定企业内控标准，以控制铝元素。

包装材料也是铝污染的一个重要来源。现在仿制药和一致性评价中常用的大容量注射液包材有多层共挤膜袋、小容量注射液包材有硼硅玻璃和安瓿等。在考虑肠外营养液的包装材料时，需要特别注意金属离子的迁移问题，因为氨基酸等成分具有螯合作用，可能加速包材中金属离子的迁移。此外，由于药液中的盐酸盐形式的API和高离子强度可能导致包材内表面结构层的破坏，因此选择合适的包装材料尤为重要。

根据现有的研究和数据，硼硅玻璃因其化学稳定性较好，通常被认为是较为理想的包装材料。硼硅玻璃在金属离子及有害元素迁移量上表现更佳。此外，中硼硅玻璃还显示出良好的耐腐蚀性和密封性，这对于保证药品质量是非常重要的。

钠钙玻璃虽然成本较低，但其铝含量较高，容易被引入到药液中，这可能会对药品的质量产生不利影响。因此，在需要严格控制金属离子迁移的情况下，应尽量避免使用钠钙玻璃作为包装材料。

对于有特殊要求或铝限度较低的品种，还可以考虑使用经过中性化处理的玻璃包材或覆膜胶塞来进一步阻止铝的浸出。这种处理方式可以在一定程度上减少金属离子的迁移，从而提高药品的安全性和稳定性。

通过改进生产设备、严格控制原辅料中的铝含量、选择合适的包装材料以及关注铝的毒性效应，可以有效地控制药品中的铝暴露问题。同时，需要更多的研究来验证当前控制措施的有效性，并探索更有效的减少铝污染的方法。

总之，随着科学发展及时代的进步，对铝的认知与控制逐渐趋严，特别是在儿童用药方面。通过上述措施，可以进一步保障儿童用药的安全性和有效性。

三、铝元素限度计算

关于铝限度计算，有如下举例：

→某小容量注射液（规格：25mg/ml，密度约为1），每日最大剂量50mg /g氨基酸（AA），早产儿推荐剂量为4g AA/kg/d，当早产儿接受最大剂量本品时，铝的暴露量不应超过0.5μg/kg/d。

则铝的限度可以通过以下公式计算：

日最大用量=50mg/g AA×4g AA/kg/d=200mg/kg/d

铝的限度=0.5μg/kg/d /（200 mg/kg/d /25 mg/ml×密度）=62.5μg/L

→某大容量注射液（规格：1g/100ml，密度约为1），每日最大剂量50mg/kg，当早产儿使用本品时，铝的暴露量不超过5μg/kg/d。

则铝的限度可以通过以下公式计算：

铝的限度=5μg/kg/d /（50 mg/kg /10 mg/ml×密度）=1000μg/L

当然，铝的暴露量也可以根据上述铝的限度进行倒推计算。这两个计算结果表明，不同规格的注射液在相同日最大用量下，所需的铝限度是不同的。这主要是由于小容量注射液往往需要配伍使用，其暴露量也不同。

四、讨论

在临床使用中，肠外营养的小容量注射液通常需要与氨基酸注射液进行配伍使用，就涉及到几个配伍溶液均需满足患者可接受的最大给药剂量，除参考说明说的用法用量外也会参考一些主流国家的临床指南，而不同的推荐用量会略多略少的影响药品中铝的暴露量，具体情况还需要根据临床用药进行获益风险评估。

根据《美国肠外肠内营养学会早产儿肠外营养指南（2023）》，各国/机构对早产儿PN的推荐用量如下：

这些推荐用量是基于最新的研究和临床经验制定的，旨在优化早产儿的营养支持，同时减少潜在的风险，如肾功能损害等。

在实际操作中，医生和护士需要根据患儿的具体情况和临床指南，权衡不同氨基酸剂量的利弊，并采取适当的措施来控制药品中铝的暴露量。这包括但不限于选择合适的氨基酸配方、调整给药剂量以及定期监测患儿的生理指标。

总之，肠外营养的小容量注射液与氨基酸注射液的配伍使用是一个复杂的决策过程，需要考虑到多种因素，包括但不限于患者的年龄、体重、病情以及药物的安全性和有效性。通过仔细评估和个体化治疗方案，可以最大限度地提高治疗效果，同时最小化潜在风险。

五、参考文献

［1］FDA CFR-Aluminum in large and small volume parenterals used in totle parenteral nutrition．

［2］FDA CDER-Small Volume Parenteral Drug Products and Pharmacy Bulk Packages for Parenteral Nutrition: Aluminum Content and Labeling Recommendations Guidance for Industry．

［3］ICH Q3D． Guideline For Elemental Impurities．

［4］张鑫钰，何洋等.《美国肠外肠内营养学会早产儿肠外营养指南（2023）》解读.［J］中国当代儿科杂志.2024.26（8）：795-802