从品种方面分析可知，注射剂类药品属于高风险品种，需要对其生产过程中的风险进行充分的分析，了解品种的特点及规律，使药品的质量及安全得到有效的保障。本次研究从注射剂类药品生产风险防控检查的缺陷着手，分析了生产过程中可能存在的质量安全风险，进一步提出了优化策略，希望能有效防控注射剂类药品的生产过程中的风险，保证药品质量安全有效可及。

现阶段注射剂类药品在临床中的应用越来越广泛，作为一种高风险药品，如果发生质量问题，会造成比较严重的不良影响[1]。在实际的临床应用中，为了能有效减少注射剂类药品质量问题而导致的药害事件及药物不良反应，就需要在生产时加强无菌保障，以保证其生产质量及安全性[2]；除此之外，药品监督管理部门还应认真检查和监督药品生产企业的质量风险防控工作，为药品质量及安全提供保障[3]。

1、注射剂类药品生产风险防控检查缺陷情况

注射剂类药品范畴广泛，包括小容量注射剂、大容量注射剂、冻干粉针剂、粉针剂，以及体内放射性药品（小容量注射剂），通过对辖区内注射剂类药品生产企业进行药品风险防控检查，对相关数据和结果进行了调查和分析，结合检查发现的缺陷项目的分析汇总，我们发现主要问题集中在无菌附录、质量控制与保证、生产管理、文件管理、确认与验证、物料管理、设备、厂房与设施，以及机构与人员等方面。

2、注射剂类药品生产风险防控检查中发现的风险问题

2.1 无菌工艺模拟试验的风险问题

检查发现，一些企业在设计和执行培养基模拟灌装试验方案时存在不合理之处，并未严格按规定的标准执行。此外，工作人员也没有进行严格的污染调查，在进行某些干预活动时，没有进行灌装，并且未使用规范和统一的取样工具[4]；在其他的不合格品项目中记录染菌样品的数量，但没有详细记录不合格的具体情形，也并没有开展后续的培养观察；对于操作间浮游菌、灌封机表面微生物及人体表面微生物超标现象，企业将其当作一般偏差对待，调查结论是，灌封人员未严格按照文件规范要求进行相关操作[5]。

2.2 无菌操作的风险问题

在开展《药品生产质量管理规范》（简称“药品 GMP）风险防控检查时，有些企业的工作人员并没有严格遵循无菌操作的要求，例如负责灌封的工作人员在实际的工作中行动过快，在手与衣领触碰之后并没有及时进行规范的消毒处理[6]；没有合理设计 C 级洁净区的工作服样式，工作人员的脚部、胡须无法彻底包盖；在实际的生产过程中，多次打开 B 级灌封间的门，也没有严格限制人员的进出流动。

2.3 消毒操作、清洁验证、环境监测的风险问题

风险防控检查发现，有些企业没有进行科学、合理的消毒操作，或者是没有进行充分的清洁验证，没有规范和科学地检测洁净区的环境。例如，在进行臭氧消毒时，缺乏完善的验证内容；在进行验证方案的制定时，并没有考虑生产现场具体情况。

2.4 偏差管理的风险问题

风险防控调查揭示一些企业在偏差调查和后续处理方法方面存在严重不足，例如，在注射剂批生产记录中，监测到进瓶的悬浮粒子报警持续3min，但企业未按照相关操作规程进行偏差调查与调整。

2.5 质量管理体系的风险问题

风险防控检查发现，一些企业在文件管理和控制方面存在严重不足。例如，批生产记录的某些部分缺乏受控编号或标识，包装岗位和灯检岗位存在多份空白清单和生产记录，一些文件记录未经受控管理，在某些企业的部分批次生产记录中，称量岗位生产、原辅料定额量和生产指令记录缺乏有效的空格，无法填写物料进场编号等。

3、注射剂类药品生产风险防控检查的优化策略

3.1 加强无菌工艺模拟试验的验证确认

首先，无菌工艺模拟灌装应将模拟干预过程包含在内，在进行验证方案的制定时，应充分考虑无菌生产的全部因素，充分评估无菌生产可能存在的各种风险，根据评估结果确定培养基、培养环境及时间，显著提升试验的科学性及有效性。其次，在开展无菌工艺模拟灌装试验时，需明确污染可接受的标准；最后，应考虑设计最差情况，由于产品特性各异，对最差情况的考虑也会有所不同，因此，企业应根据自身设备和设施情况，制定最差情况的设计标准，以确保与产品生产工艺相符。

3.2 加强培训提升操作人员的无菌操作技能与知识

首先，应加强佩戴无菌手套、更衣程序及洗手消毒的规范化培训工作，尽可能不接触无菌手套以及洁净服外部，防止出现微生物污染；其次，还应加强无菌灌装间岗位人员的培训工作，通过培训对其无菌操作行为进行规范，例如每个品种的具体操作规程，确保其能熟练掌握相关的关键操作步骤，同时根据标准作业程序开展各项操作；最后，还应加强微生物以及无菌保证知识的相关培训工作，让工作人员能在准确理解微生物污染及无菌控制要求等相关规定的前提下，确保注射剂产品生产中的无菌保证措施得以有效执行。

3.3 严格监督和控制无菌生产高风险区域的洁净环境

企业在进行环境监控方案的制定时，可以选择风险分析方法，以保证方案的科学性和合理性，例如合理设置取样点、规定培养条件及取样频率等，同时应定期开展风险评估，不仅要在线实时监控洁净环境，而且还应将生产恢复之前、清洁消毒前后的监测结果进行分析对比，以便及时排查潜在隐患；除此之外，应认真做好墙面、底板、操作台面及设备表面等处的微生物消杀工作，定期更换高效过滤器，并应定期进行检漏。企业还应制订科学和完善的消毒灭菌验证方案，构建高效、规范的灭菌措施，优化和调整灭菌条件，从而使消毒灭菌的效果得到显著提升。

3.4 不断优化对偏差的调查与处理

首先，企业应针对偏差调查，制订规范和科学的文件及程序，不仅需要对哪些情形属于偏差进行明确界定，也应明确偏差范围，除此之外还需要对调查人员的具体工作职责及偏差程序进行规定；其次，当偏差出现时，应对其进行完整和真实的记录，并保证记录内容的及时和清晰；在完成记录后，就应该逐级向质量部门上报偏差记录，并由质量部门完成风险评估工作，对其等级进行明确，以便为后续的调查工作提供指导；最后，在调查及处理偏差时，应合理应用决策树、鱼骨图等工具，对出现偏差的具体原因进行细致的查找，从源头上有效处理偏差防控，进而制定科学和合理的对策，避免再次发生相似的偏差。

3.5 严格管理和执行药品GMP体系文件

一方面，在生产药品时，全部的行为应有依据，也就是全部的行为规范应有标准管理程序及标准操作规程（SOP）文件来支撑，企业人员则应根据受控的标准管理程序及 SOP 来操作，这样才能保证注射剂药品的生产流程符合相应的行为规范；另一方面，在生产药品时，全部的操作行为均应有记录，在实际生产过程中，必须及时而仔细地填写和记录各种表格，包括环境记录、检验记录、生产记录、放行审核记录等。只有这样，药品的GMP 管理才能更有效、可控，信息也才能更快速、更准确地追溯到位。

4、结 语

总之，对于注射剂类药品的生产企业来讲，在药品生产质量管理工作中，应对药品生产过程中的薄弱环节保持密切关注，持续改进和完善无菌保障水平 , 持续提升风险防控意识及管理能力。通过定期风险防控分析评估回顾，促进药品生产质量管理能力得到有效全面的提升，确保注射剂类药品的质量和安全。

参考文献

[1]孟勋,李晓萱,李鹏辉,等.化学药品注射剂中塑料微粒的检测与分析[J].分析测试学报,2023,42(7):863-869.

[2]章俊麟,石勇平,那馨竹,等.化学药品特殊注射剂仿制药药学研究技术要求[ J].中国新药杂志,2023,32(2):163-167.

[3]齐鹤.关于化学药品注射剂密封性验证的几点思考[J].黑龙江医药,2022,35(3):552-554.

[4]赵娜,石靖,许真玉,等.化学药品注射剂灭菌工艺研究及验证的基本考虑[ J].中国新药杂志,2021,30(16):1456-1459.

[5]齐鹤.关于化学药品注射剂终端灭菌验证的几点思考[J].黑龙江医药,2022,35(2):321-323.

[6]张永恒,韩晨,杨宵,等.313份注射液药品说明书标注信息调查分析[J].中国药物警戒,2021,18(7):669-673,682.

本文作者顾德胜，甘肃省药品监督管理局审核查验中心，来源于产品可靠性报告，仅供交流学习。