为什么对于难溶性药物的出现已经见怪不怪，因为我们制剂人手中尚有出奇制胜的法宝，固体分散体的开发犹如大幕中的一缕希望之光，照亮前方的道路。当药物处于发现阶段，药物发现科学家们可能更加关注药物在小动物体内的一些情况，比如PK，药理毒理及药效等，而当分子从发现阶段正式过渡到开发阶段时，化合物已通过动物毒理学研究并显示在体内暴露满足要求。固体分散体的开发目标不再是仅仅满足溶解度的提高，药物体内暴露量的增加，对于下游可制造性、溶液稳定性和固态稳定性也提出相应的要求。今日之时，我们不妨以喷雾干燥工艺为例，简单谈谈如此三个方向，因为它们决定了固体分散体开发的前景以及关键质控点，也就是固体分散体关键质量属性。

1、可制造性

药物可制造性或者说可生产性，简单理解，就是药物产品是否可以顺利的生产制备出来。固体分散体的可制造性取决于两个关键参数，首先是结晶形式在各种有机介质中的溶解度，因为晶体形式首先需要溶解在有机介质中才能进行喷雾干燥。尽管如此，如果结晶固体仅溶于例如III类溶剂（例如二氯甲烷），则可能会在下游造成问题。在较大的临床或商业制造规模中，蒸发这些溶剂可能会危害健康，因此需要更广泛（且成本更高）的安全预防措施。残留溶剂的最大可接受量也将较低，需要更彻底的二次干燥。我们期盼最好的状态结晶药物在Ⅰ类和Ⅱ类有机溶剂中，溶解度可以达到50mg/ml，如果在Ⅲ类溶剂中溶解度可以达到100mg/ml，可以将该溶剂的危害大大降低。

除了原料在溶剂中的溶解度外，可制造性还取决于潜在剂量的大小。如果给药剂量需求很大，可能造成最终制剂的载药量必须很大，即制剂中必须含有相对较多的药物化合物和相对较少辅料。然而，较低水平的辅料对药物本身的物理性质提出了更高的要求：较少的聚合物意味着药物本身需要相对更稳定，而较少的表面活性剂意味着单独的药物需要相对更易溶解。否则，病人将面临更高制剂给药负担，即更多的片剂或胶囊，或者只是更大的片剂或胶囊。患者发现高药量负担不方便或不舒服，这最终使药物处于商业劣势并降低了患者的依从性。我们提倡在固体分散体开发之初，关注该化合物固体分散体增溶策略的可开发性，这是很重要的一个导向性问题，良好的开端是成功的一半，方向错了，前面的几百步可能都是错的。当然，可开发性也可以给予我们以指导，该化合物固体分散体开发难度情况，如果化合物本身无定形化就比较稳定，那么开发可能就轻松点，随着少量的聚合物可能就可以满足固体分散体在货架期的稳定性。

2、溶液物理稳定性

药物发现转变到药物开发阶段，虽然制剂开发的重点是下游的大规模临床和商业生产，制剂能够提供的暴露不再像临床前阶段是压倒性的优先事项，但是对于固体的分散体这样的亚稳态形式，在体内胃肠道环境的稳定性仍是重中之重。为了使口服给药的药物“可给药”，它需要抵抗胃肠道中的再结晶，直到它可以被吸收到体循环中。无论API的增溶程度如何，如果它在被吸收之前转化为另一种能量较低的形式，增容效果将大打折扣。当然，这是早在临床前（动物）毒性阶段就需要考虑的问题，在混悬液制剂开发过程中研究了化合物在不同pH水性混悬液中的稳定性，通常选择具有至少3小时混悬稳定性。用于模拟药物在化合物与胃到达十二指肠（小肠上端）之前可能经过多长时间才能被吸收。然而，对于已经进入开发阶段的配方，需要对可接受的稳定性进行更严格的定义。在这个后期阶段，要牢记的关键点是，避免任何稳定问题的出现。

人体一旦摄入了制备的无定形分散体，固体分散体在体内将经历以下两个过程：亚稳态形式溶剂介导的相变进行重新结晶，以及API吸收到体循环中，这两个过程存在竞争关系。固体分散体处于高能状态向低能状态转变的趋势无法更改，但是弹簧-降落伞效应的发挥可以增加混悬液重结晶的时间长度，也可以通过聚合物种类和用量的筛选去满足固体分散体混悬液物理稳定性的时间需求。既然体内某种程度的沉淀无法避免，坦然接受（只要该过程比吸收慢）也未尝不可。

固体分散体的开发过程中，其评价手段离不开溶解度的评估，但是这个评价指标的真实性往往难以获得，因为和固体分散体在溶液中存在形式的多样性相关。还有一个点是固体分散体不向小分子晶体化合物一样，可以评价其平衡溶解度，固体分散体不存在平衡溶解度，因为其达到平衡溶解度之时，它已经不再是它，它已经转变成其他固态形式，很可能就是我们常说其优势晶型，那么获取的平衡溶解度也就是结晶化合物的平衡溶解度。对于固体分散体，我们可以重点关注其表观溶解度。使用体外溶解度的方法，预测该分散体在体内的固态变化，能否保持在胃肠道吸收部位的过饱和优势，这将决定了药物入血的暴露。

3、固态物理稳定性

药物固态稳定性研究的终极目的不外乎说明该药物的货架期情况，对于固体分散体来说，在储存过程中的固态物理稳定性问题仍是药物研发工作者关注的重点。首先，为了预测储存时的行为，研究员将注意力转移到分散体的玻璃化转变温度Tg上。由于多组分无定形体系的Tg通常介于各组分的Tg之间，添加聚合物可使固体分散体抗增塑：与残留溶剂的增塑作用相反，聚合物降低了分子流动性，从而减缓了结晶的开始。大致上，固体分散体的Tg通常遵循线性混合规则：

然而，很难预测药物和聚合物之间的相互作用究竟怎样改变实际的Tg。无论如何，药物和聚合物的总Tg最好比预期储存温度高40–50℃。这不是一个硬性规定，只是一个基于无定形态材料行为研究所得到的一个经验性结论。

其次，根据需要与聚合物和表面活性剂混合制备的固体分散体，用于正式（即ICH）条件下的稳定性研究，除了固体分散体本身，还包括由分散体制成的片剂。可以通过通过使用拉曼光谱、SSNMR或XRPD来检查样品的结晶度以评估分散体和片剂直接结晶的倾向。这些可能持续24个月或更长时间的研究的最终目标是明确告知药物开发的技术操作方面——例如，药物需要的包装，以及任何特殊处理（如冷链或控制湿度）。

在固体物理稳定性研究中，着重需要关注的两个参数对结晶的影响：残余结晶含量和残余水。通常，这些参数在QbD概念中被视为关键质量属性或CQA，在这里只需注意CQA是一个预计会影响药品临床疗效或安全性（或两者）的参数。如果CQA偏离其规定的设计空间，有效性或安全性可能会变得不可接受。定义这个设计空间——换句话说，确定什么水平的结晶和水含量不会显着对疗效或安全性产生有害影响，因此是可接受的——是这些固态稳定性研究的第二个目的。

药物开发，涉及的药物分子是千千万万的，其具有的特点和性质更是千差万别，不可用一成不变的眼光去看待所有的药物，但是在药物的千万个变化中，我们找到不变的规律和方法是很有必要的，以不变以应万变。单单考虑到固体分散体开发亦是如此，我们只需要更加关注研究的核心要点，做好平衡工作，必然可以百战不殆。