未能正确识别起始物料是CEP申请中的一种常见缺陷，据EDQM 2024年2月发布的《新申请CEP证书的十大缺陷》（TOP TEN DEFICIENCIES in New Applications for Certificates of Suitabilityfor chemical purity，文件号：PA/PH/CEP (24) 10）显示，该缺陷约占总缺陷的3.2%。

更麻烦的是，相较其他缺陷，一旦申请人所选定的起始物料不被认可，确定工艺步骤必须前移的话，很多申请人鉴于生产场地限制无法整改，如本案例。

所以正确定义起始物料非常重要，在产品立项的时候就必须考虑清楚。

本案例基本情况介绍

本案例所提交的CEP申请品种为一个氮芥类化学原料药，用于口服制剂生产，申报工艺包括3个工艺步骤：接环氧、氯化和脱保护。

起始物料制备工艺包括上保护、氢化还原反应、硝化反应，氢化还原反应和硝化反应顺序可以互换。生产场地不允许危险工艺操作，一旦答应工艺步骤前移则无法整改。

有利情况是，该品种的一种盐已向美国提交DMF且被ANDA成功引用。该盐用药途径为注射。

本品种生产过程中，需要先作成该种盐，再还原成游离碱。

本申请未提交3.2.S.2.6研发资料。

申请提交后EDQM发了一封《REQUEST FOR ADDITIONAL INFORMATION》，提到拟议起始物料不可接受，经答复成功说服了审评员，现已获得CEP证书。

缺陷内容介绍

关于本条缺陷，EDQM在其发送的《REQUEST FOR ADDITIONAL INFORMATION》中描述如下（保密起见，起始物料名称由AAA代替，原料药名称由API代替）：

根据ICH Q11和问答文件，拟议起始物料AAA不可接受，因为不符合决策树第2部分的情况。从该物料到API缺乏足够的化学转化步骤，且无法在所述的工艺步骤2中所得API之后的额外纯化步骤得到弥补。化合物AAA应鉴定为中间体，这与之前对同一物质作出的决定一致，且应在工艺早期确定适当的起始材料。应对以下几点进行解释：

在引入新定义的起始材料后，参与生产过程的各方应提供GMP和接受检查的意愿声明；应修改3.2.S.2.1章节和申请表，包括其名称和地址。

重新定义的起始材料开始的工艺由原料药生产商负责，且应在3.2.S.2.2中详细描述。3.2.S.2.4章节应相应地更新中控和中间体的控制。

3.2.S.2.3中应提供新定义起始物料合成的流程图（包括用到的溶剂、催化剂和试剂），以及生产商的名称和地址。需要足够的透明度（Sufficient transparency）以支持该物料质量标准的适用性。为控制起始物料质量而制定的质量标准与相关分析方法的说明一起提交。应适当讨论起始物料的杂质谱，并确定杂质（已知、未知和总杂，按照需要）限度。

应在3.2.S.2.3中提供引入新定义的起始物料后用于生产所有中间体的化学品的质量标准。

整改要求分析

从缺陷函内容分析可知，EDQM在确定CEP申请中所定义起始物料主要依据是Q11及其问答文件，也会参考其他申请人所定义的起始物料。当我们将同品种其他申请人定义的中间体定义为起始物料时，审评员很可能会要求申请人应该将工艺向前延伸。

如果申请人接受审评意见，将工艺向前延伸，相应的章节如3.2.S.2.1、3.2.S.2.2、3.2.S.2.3、3.2.S.2.4及申请表都需要修改。

如果申请人不接受审评意见，则需要提供充足的数据证明所选择的起始物料符合Q11及其问答文件中对起始物料的要求。

至于追问同品种其他申请人所定义的起始物料则完全没有必要，相信从保密的角度出发，即使问了EDQM也不会吐露。

答复策略

鉴于本申请人不可能将生产工艺进行前移，本申请人集中精力反驳缺陷函中所提到的“不符合决策树第2部分”，对决策树中的4个问题逐个予以回复：

问题1：所选起始物料的上游步骤是否影响原料药杂质谱？

答：是的。所选起始物料AAA的D-异构体可能会转化为终产品中的API-D-异构体，进而影响终产品杂质谱。

API-D-异构体主要由API粗品合成中产生（含量2.5%），中间体Ⅲ中可降至0.15%以下。

问题2：这些步骤是否仅产生持续存在的杂质？

答：是的。除D-异构体外，终产品中的杂质均来源于起始物料AAA进入生产之后。

然后逐个说明终产品中每一个杂质的来源与清除方式，并链接到3.2.S.2.6中所提供的杂质追踪试验和杂质清除试验。

问题3：紧邻起始物料上游的工艺步骤是否需要严格控制，或包含一个操作单元？

答：否。尽管申请人选用的AAA纯度非常高，但实际上拟注册提交的商业化生产工艺可以容许AAA中含有更高的杂质，紧邻起始物料上游的工艺步骤无须严格控制，或包含一个操作单元。详见3.2.S.2.6中的的杂质追踪试验和杂质清除试验。

问题4：原料药化学转化步骤是否非常少？

答：否。

1、拟定生产工艺步骤数

AAA至API经过了上环氧、氯化、脱保护等3个化学转化步骤，步骤数足以确保杂质不容易积累，

终产品质量不受影响。

2、不同合成路线的AAA生产API的研究

如上所述，起始物料AAA中的氢化还原反应和硝化反应顺序可以互换。申请人采购了不同生产商、采用不同生产工艺所生产的AAA，采用拟定工艺制备多批次API，并进行杂质追踪，结果表明均可以生产出合格的API。

另外，鉴于本品的一种盐已向美国提交DMF且被ANDA成功引用，为了提高说服力，答复中也附上相关证据证明FDA认可说定义的起始物料。

最后说明，由于所定义的起始物料符合Q11及其问答要求，所以3.2.S.2.1、3.2.S.2.3、3.2.S.2.4及申请表等都不需要修改。

经验和教训

尽管申请CEP可以不用提交3.2.S.2.6生产工艺发展章节，但该章节可以提供不同生产商所提供的起始物料和质量不同的起始物料用于生产的试验结果、工艺路线选择依据、工艺参数优化过程和范围考察等，可以为起始物料选择、物料关键质量属性及其可接受标准、拟定的工艺参数范围、质量控制策略建立等提供依据，建议注册申报时尽量提供相关内容。

本次缺陷回复，如果说中心就是3.2.S.2.3章节所描述的起始物料选择依据，主要内容即为新增的3.2.S.2.6生产工艺发展章节。正是新增的3.2.S.2.6章节中的不同生产商、不同制备工艺、所提供的质量不同的起始物料，采用拟定生产工艺能够生产出合格API等数据，说服EDQM审评员接受申请人所定义的起始物料。

参考文献

1、TOP TEN DEFICIENCIES in New Applications for Certificates of Suitabilityfor chemical purity， PA/PH/CEP (24) 10

2、ICH Q11 : Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities)

3、Q11：Questions and Answers