纳米机器人技术在靶向药物递送领域的应用是纳米科学、生物医学、机械工程、力学、电子工程、信息与通信等多学科交叉融合的产物。利用生物相容性材料制造的小型微/纳米机器人可以携带药物、诊断试剂甚至活细胞和微生物，并能被化学反应、生物引擎或外部场的作用力所驱动，从而实现药物或其他载物的运输和释放，在精准治疗和纳米诊断等生物医学领域展示出巨大的发展潜力。

靶向给药纳米机器人与普通纳米药物粒子区别在于，普通纳米药物粒子被动依赖于循环系统，靶向给药纳米机器人经人工设计可以运用周边环境进行自我驱动或由外部环境驱动。目前靶向给药纳米机器人按制备材料的不同，可分为以下3种类型。

 (1) 基于天然生物材料。基于天然生物材料的纳米机器人由天然的生物分子组成，该类型纳米机器人具有很好的生物相容性，它们的靶向能力主要依赖于蛋白对于特异性配体的识别。DNA折纸是基于天然生物材料纳米机器人的典型代表。DNA折纸机器人是由数百条低聚核苷酸构成主链，再引入多个短链适配体，这些短链适配体对目标蛋白具有很高的结合亲和力，操纵长链以高度有序的方式进行组装、折叠和传递有效载荷(如金纳米颗粒或荧光标记的抗体片段)。

  (2)基于人工合成材料的纳米机器人。基于人工合成材料的纳米机器人是目前研究最普遍的载药纳米机器人，主要通过能量供应策略来实现靶向递送。基于人工合成材料的纳米机器人依靠自上而下或者自下而上的策略进行构建。自上而下策略指的是从整体结构开始，逐步增加细节层次。主要方法有物理气相沉积(physical vapor deposition)、自卷曲技术(roll-up technique)和3D打印技术。自下而上策略则是在细节结构基元的基础上逐渐构建出完整的载药纳米机器人，主要方法包含电化学沉积、 湿法化学合成(wetchemical synthesis)和自组装。基于人工合成材料的纳米机器人可以进一步细分为刚性纳米机器人和柔性纳米机器人。其中，刚性纳米机器人主要由一些过渡金属元素组成，如铁、镍、金、银、钛等。它们大多具有催化活性，可以诱导产生气泡推进纳米机器人运动。柔性纳米机器人则主要依靠聚合物材料和有机组分，这使它们的刚度可以与真正的生物细胞和组织相媲美。此外，一些柔性纳米机器人可以在运动中改变形状，使它们具有更高的运动自由度。

 (3)基于生物细胞/微生物与人工合成材料复合的纳米机器人。该类纳米机器人由通用的生物组分和人工合成材料两部分组成，兼具了天然生物材料和人工合成材料的优势，在体型、适应性和效率方面都有无可比拟的优势，可以极大地模拟真实机体的微观结构、行为和功能。基于生物细胞/微生物与人工合成材料复合的纳米机器人的通用生物部件包括心肌细胞、骨骼肌细胞、巨噬细胞、T细胞、红细胞、精子细胞、微生物(大肠杆菌、单细胞藻类)等。以应用广泛的心肌细胞为例，心肌细胞可以分为原代心肌细胞和干细胞来源的心肌细胞，其中原代心肌细胞通常取自新生大鼠心脏，然后植入软质人工材料；而干细胞源的心肌细胞是由干细胞通过化学、物理刺激诱导分化形成。此外，微生物具有速度快、体积小、质量可忽略、生存能力强等特点，也引起了广泛的关注，是复合型纳米机器人中的理想生物部件之一。大多数微生物对不同的刺激都能实现有效的运动，并表现出趋光性等性质。受到该现象的启发，人们开发出了根据鞭毛或纤毛的驱动来执行任务的复合型纳米机器人。

用于构建复合型纳米机器人的人工合成材料应满足良好的生物相容性、柔性、微结构可调等要求，常用基材包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)、水凝胶、蛋白质材料等。PDMS材料刚度可调，并可通过等离子体等方法对其表面性质进行改性，是制造混合型机器人衬底最常用的合成材料。目前PDMS材料已广泛应用于机器人和传感领域，但疏水性和较差的生物相容性等问题也限制了其进一步应用。构建复合型纳米机器人的另一种方法是使用水凝胶，它具有灵活性和生物相容性的优势。此外，其他功能材料，包括金属、硅制品、胶原蛋白和其他高分子材料，也都是制造可变形复合型纳米机器人的候选材料。

微纳米机器人增强药物递送功能

1、逆血流的主动式运动

纳米药物载体不具备定向运动的能力，只能通过循环系统被动运送至病灶部位，而微纳米机器人优秀的运动性能赋予了其逆血流主动运动的能力，将给药过程从被动循环吸收升级为主动定向输送，可极大程度地提升药物的递送效率。有研究报道了一种精子/功能材料复合微米马达，它们能够在磁场控制下逆血流主动运动，能在175μm/s的最高血流速度下执行货物递送的任务。另外还有学者受白细胞在血管壁表面运动的启发，研制了一种具备逆血流主动靶向特定细胞能力的微米机器人，在外部旋转磁场控制下机器人沿血管壁滚动前进，速度可达600μm/s，而且表面功能化修饰的抗体能够在主动运动中与肿瘤细胞特异性结合。此外，还有学者研发了一种能够在复杂的血流环境中通过磁性人工微管定向输送磁性微纳米机器人的逆血流递送系统，运送速度最高可达1200μm/s，相比于自由游动的微型机器人，通过人工微管系统递送速度更快、成功率更高，有望应用于肿瘤治疗药物的精准递送。

2、增强的高渗透长滞留效应

高渗透长滞留 (enhancedpermeabilityandretention，EPR) 效应是指一些特定大小的大分子物质更容易渗透进入肿瘤组织，并长期滞留的现象。由于肿瘤细胞快速增殖需要大量的营养和氧气，新生肿瘤血管内皮细胞间隙较大，使得大分子物质易穿透间隙，即 “高渗透”，同时肿瘤组织淋巴液回流受阻，进入肿瘤组织的大分子物质难以被免疫清除，即 “长滞留”。EPR 效应的发现对于大分子药物的肿瘤递送具有重要意义，而微纳米机器人可以在一定程度上增强 EPR 效应，进一步提升药物在肿瘤区域的富集速度与剂量。有学者开发了一种新型超声响应的碱性纳米机器人，通过增强的EPR效应在肿瘤中自主积累，并响应外部超声能量特异性破坏肿瘤酸性微环境，协同抑制肿瘤生长。还有研究报道了一种基于Janus纳米机器人的活性药物载体平台，负载聚多巴胺的中空介孔二氧化硅纳米马达，通过预载燃料的近红外光触发分解，自推进横向运动能够有效增强血管的渗透性，将药物在肿瘤部位的富集总量提升近3倍，且富集时间缩短至原来的1/4。此外，还有研究报道了一款磁性细菌机器人采用磁力矩驱动与细菌自主运动相结合的混合驱动策略，肿瘤血管内皮细胞在机器人的动态机械作用下更容易形成间隙，机器人携带药物通过间隙进入肿瘤区域，保护生物屏障结构免受破坏的同时显著提高了对肿瘤组织的渗透性和滞留时间，在旋转磁场的驱动控制下，5天后肿瘤中心区域的机器人数量是对照组的21倍，显著增强了EPR 效应。

3、生物屏障的突破能力

人体内的各类生物屏障如血脑屏障、黏膜、细胞膜等，在保护人体免受外源细菌和病毒侵入的同时，也在一定程度上阻碍了药物的输送，不仅影响了治疗效果，还可能引发其他毒副作用。因此，寻找能够克服生物屏障的新型递送载体是提升治疗效果亟待解决的瓶颈问题。微纳米机器人为突破生物屏障提供了一种新工具。研究报道了一种超声驱动的金纳米壳纳米管机器人可以通过近红外光的辅助，在0.1s内对单细胞膜进行光学机械穿孔，成功突破了细胞膜屏障。还有研究报道了一种基于中性粒细胞的微型机器人，它们首先在旋转磁场的控制下自主聚集在大脑，随后依靠中性粒细胞沿炎症因子的趋向运动成功突破了血脑屏障，抵达胶质瘤区域，并释放药物进行治疗。此外，还有学者模拟幽门螺杆菌在胃中的黏蛋白穿透行为，开发了一款用于胃内主动口服药物递送的微型机器人，尿素酶偶联的机器人在胃中催化尿素水解释放氨，局部 pH 值升高引起黏液层发生 “凝胶-溶胶” 转变，机器人借此突破了胃黏膜屏障。

参考资料

[1]张莹,周辰,白春礼.纳米机器人在靶向药物递送系统中的研究进展[J].科学通报,2022,67(10):948-958.

[2]庞世尧,鄢晓晖.微纳米机器人在肿瘤治疗领域的研究进展[J].微纳电子技术,2023,60(06):811-819.