摘要

药品上市后变更是药品全生命周期管理的重要环节之一，可能给药品质量带来潜在的影响。溶出曲线作为评价化学药品普通口服固体制剂质量的重要指标，可揭示原研制剂与仿制制剂之间的质量一致性，因此越来越受到监管部门和药品研发人员的重视。本文就化学药品普通口服固体制剂上市后变更溶出曲线技术要求进行对比，并分析总结了药品上市后变更溶出曲线评价的若干风险因素，以期对药品上市许可持有人做好化学药品普通口服固体制剂上市后变更研究有所助益。

关键词

上市后变更；溶出曲线；口服固体制剂；原研制剂；仿制制剂

2015年8月9日，国务院印发了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），将仿制药由“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”，强调了要以原研药品作为参比制剂。2017年8月25日，原国家食品药品监督管理总局发布《总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号），进一步明确了原研药品或在美国、日本、欧盟上市并获得参比制剂地位的药品均可作为参比制剂备案。自2015年仿制药质量和疗效一致性评价工作开展后，大量通过仿制药一致性评价或视同通过一致性评价的产品陆续上市，并进入药品集中带量采购行列，其中化学药品普通口服固体制剂占比较大，这些品种上市后往往伴随着批量放大、生产场地变更、工艺变更等，如何确保一致性评价品种在省级层面的变更中既能满足企业合理诉求，又能保证药品质量不降低，是省级药品监管部门值得思考及研究的方向。对于化学药品普通口服固体制剂，溶出曲线可作为评价其质量的重要指标，能揭示原研制剂与仿制制剂之间的质量一致性；对于一些具有较好体内外相关性的药物，溶出曲线的比较甚至可以替代体内生物等效（bioequivalence，BE）试验⁽¹⁾；相比于单点取样测定溶出度的方式，溶出曲线评价可以全面了解制剂的内在质量，因此越来越受到监管部门和药品研发人员的重视。本文就化学药品普通口服固体制剂注册上市及上市后变更溶出曲线技术要求进行对比分析，并讨论总结上市后变更溶出曲线评价的若干风险因素，以期对药品上市许可持有人做好化学药品普通口服固体制剂上市后变更研究有所助益。

1、国内外主要药品监管机构对溶出曲线评价的一般要求

自2017年6月19日我国正式加入人用药品技术要求国际协调理事会（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharma⁃ceuticals for Human Use，ICH），我国药品监管部门、制药行业和研发机构开始逐步实施国际最高的技术标准和指南，推动着我国药品研发和注册与国际规则的接轨。对于药品质量研究的溶出曲线评价方面，国际主要药品监管机构均出台了相关技术指导原则，美国FDA、欧盟EMA和国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）的相关要求大致相同。对于溶出曲线非模型依赖相似因子（f2）的相关要求，本文就国际主要药品监管机构相关情况进行了总结归纳，见表1。当批内药物溶出量的相对标准偏差不符合非模型依赖的相似因子法的要求时，可考虑采用非模型依赖多变量置信区间法、f2⁃bootstrap法、模型依赖法等方法计算相似性。

通常来说，一种仿制药要与参比制剂杂质具有“五个相同”和“两个等效”。“五个相同”即相同的活性成分、相同的剂型、相同的剂量、相同的给药途径和相同的适应证，“两个等效”即药学等效（pharmaceutical equivalence，PE）和BE。仿制药只有同时满足与参比制剂的PE和BE，才能达到与参比制剂在临床使用上的相互替代，确保患者无论是服用仿制药还是参比制剂均可获得相同的疗效。PE中杂质谱及溶出曲线研究是口服固体制剂的2项主要研究内容，而药物制剂的溶出行为主要决定于药物的溶解度、粒径、晶型、制剂的处方与制备工艺⁽²⁾，参考《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》要求，溶出行为研究推荐绘制药物的pH⁃溶解度曲线，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH值1.2，4.5和6.8的溶出介质。对于溶解度受pH值影响大的药物，可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考察。确认PE后，一般需开展BE研究，参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》要求，对于常释片剂和胶囊，通常采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后BE研究。

2、上市后变更溶出曲线评价的相关要求

美国FDA、欧洲EMA和NMPA针对不同的上市后变更情形，基于风险考虑，溶出曲线研究要求存在差异，见表2。2021年2月由国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布的《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定，对于制剂生产工艺的中等变更情形，要求对变更前后的样品进行质量对比研究，变更前后样品的溶出曲线、杂质谱、关键理化性质应保持一致，并符合相关指导原则的要求；对于变更制剂所用原料药供应商情形，如变更前后制剂的溶出曲线、关键理化性质等存在差异，一般需考虑进行BE研究。2022年11月CDE发布《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究条件的问答》，就《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中“进行变更前后的溶出曲线对比研究”进一步说明，建议选择变更后3批样品与变更前样品的代表性批次（如临床试验批、BE批或其他代表性批次）进行对比研究。

3、对上市后变更溶出曲线评价的若干风险因素考虑

3.1 误差传递风险

如何保证“一致性评价”不变为“一次性评价”，需要识别变更可能隐藏的内在风险。如图1所示，制剂变更后与变更前溶出曲线虽是相似的，但可能出现变更后与变更前（BE批）相似，而与参比制剂勉强相似或不相似的情况，因此溶出曲线对比评价存在误差传递风险。具体来说，如该品种在首次申报时，BE批制剂比参比制剂慢5~10个点，变更后自制制剂比BE批慢5~10个点，则变更后自制制剂与参比制剂相差值存在10~20个点的差异，导致变更后自制制剂与参比制剂体外溶出曲线不相似或勉强相似的情况。根据《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究条件的问答》相关要求，与变更前样品的代表性批次（如临床试验批、BE批或其他代表性批次）进行对比研究，并未要求参比制剂，但此时体内BE可能存在一定风险。如该制剂变更生产批量，关联原料药的供应商的变更、生产工艺变更和辅料等级变更，且为水难溶性药物，其叠加的变更风险等级较难评估，需结合生产工艺的复杂程度、药物特点以及变更情况等方面综合考虑。

3.2 假阳性风险

根据由巴西国家卫生监督管理局（Brazilian Health Surveillance Agency）[3]开展的一项调研，巴西生物等效性内部数据库（Brazilian System of Bioequivalence and Pharmaceutical Equivalence，SINEB）收集了自2008—2013年在巴西进行的所有BE研究的数据记录，并从数据库随机抽样了500个BE研究，按BCS分类进行了体内外情况统计分类，见表3和表4。巴西国家卫生监督管理局参考其分类引入了假阳性、假阴性风险，其中BCSⅡ体外溶出相似但体内BE不等效风险最高（由于BCSⅣ例数较少，并未统计在列）。

假阳性风险即体外溶出曲线区分力不足风险，即接受了不合格的产品，此种情况在注册申报期间可能遇到。如在首次申报处方工艺开发时pH1.2，4.5和6.8溶出介质中自制制剂溶出曲线与参比制剂相似，认为已达到了PE，见图2~图4。

正式开展BE研究时，研究结果表明生物不等效，综合分析生物不等效数据和药品特性，经过探索优化后，申请人得到能区分参比制剂和自制制剂差异的溶出介质（比如pH5.5溶出介质），pH5.5溶出介质中自制制剂与参比制剂的溶出曲线相似，且不影响pH1.2，4.5和6.8溶出介质与参比制剂的相似性，体内BE符合要求，见图5。

后续发生上市后变更，变更后上述溶出介质pH1.2，4.5和6.8溶出介质溶出情况与首次申报时相似，若申请人此时未研究有区分力的pH5.5溶出介质（该介质在首次申报时可能被定义为质量控制介质，变更时需提交该介质的溶出情况），则该变更缺失了一个重要的评估指标。上市后变更提供的溶出介质是否具备区分力，需结合《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究条件的问答》相关要求及品种特性、药动学特征综合评判，对于一些高风险的品种、高风险的变更情况，也可以参考日本橙皮书中同品种溶出曲线的溶出介质要求及溶出条件。

3.3 假阴性风险

注册申报上市及上市后变更溶出曲线可能存在过度区分风险，即溶出曲线区分力过度。企业通过改变制剂处方、生产工艺，得到不同体外释放的溶出曲线，但体内释放无明显差异，即体外溶出不相似但体内BE，这种情况对产品质量的影响的风险远远小于假阳性的风险，但容易造成企业不必要的“束缚”，往往会过犹不及，可分为2种情况。

第1种情况见图6和图7，体外多条溶出介质溶出曲线不相似，但体内BE符合要求，这种情况申报上市可能会遇到，需结合制剂特性分析溶出曲线不相似的原因。体外溶出曲线可以用于产品质量监控，便于在上市后变更研究及质量回顾时更好地控制产品质量。开展上市后变更研究时，变更后样品在该溶出介质中的溶出曲线需与变更前关键批次（如BE批）相似，可不与参比制剂相似。

第2种情况见图8，在实际上市后变更中，变更情形不符合《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究条件的问答》的意见，某制剂持有人对变更后制剂进行溶出曲线考察，与变更前验证批比较，在水、0.1mol·L-1盐酸中的f2>50，在pH6.8缓冲盐（标准介质）中15min溶出度均≥85%，溶出行为相似，但在pH4.5缓冲盐中的溶出行为不相似；与BE批比较，在水、0.1mol·L-1盐酸、pH6.8缓冲盐（标准介质）中溶出行为相似，在pH4.5缓冲盐中的溶出行为不相似；与参比制剂比较，在0.1mol·L-1盐酸、pH6.8缓冲盐（标准介质）中溶出行为相似，在水、pH4.5缓冲盐中的溶出行为不相似。根据原研欧洲EMA审评报告的结论，该制剂在pH4.5左右对pH的变化非常敏感，采用pH4.5溶出介质的溶出方法存在过度区分力的问题，可能会出现f2值偏低的情况。基于欧洲EMA审评报告，结合药物活性物质（active pharmaceutical ingredient，API）的特性，认为变更后制剂在pH4.5溶出介质溶出曲线与变更前不相似的情况对产品质量影响可能较小。

3.4 特殊品种风险

根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，对于治疗窗窄的药物或水难溶性药物的普通口服固体制剂，涉及重大变更对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，一般需考虑进行BE研究。变更指导原则中特别强调了“治疗窗窄的药物或水难溶性药物的普通口服固体制剂”，在变更研究中应特别予以关注。如对于卡马西平片，《日本溶出曲线数据库》拟定5min不得超过60%和30min不得少于70%；美国药典拟定10min释放量应为30%~50%，45min时不得少于75%。两点法的规定既限定了具体溶出行为，又可有效防止处方中加入大量表面活性剂或增溶剂的做法，值得借鉴[5]。巴西国家卫生监督管理局统计数据见表5，BCSⅡ类体内BE不等效的风险是水易溶性药物的2.5~4倍⁽³⁾。另外，美国FDA指南提到，若药品上市后变更（如组分、成分及生产工艺变更）符合指南中BCSⅠ类或BCSⅢ类相关要求且变更前后产品的溶出情况相似，可以考虑豁免BE研究⁽⁶⁾，预示着水难溶性药物可能存在较高的风险及监管要求。

4、分析与讨论

通过PE+BE可综合判定产品是否可通过质量和疗效一致性评价，见图9。上市后中等变更情形虽然在设定的范围内变动，但仅通过药学评价也可能存在一定风险。如反应吸收程度的指标AUC的等效判定范围为80%~125%，假设变更前企业产品的吸收量与参比制剂比较为85%，这种情况可得到二者BE的结果；若变更后产品与变更前产品比较溶出相似，相似因子为50（勉强相似，若做BE研究与变更前吸收量可能为85%），也可得到二者BE的结果。但相对于原研产品来说，变更后体内存在误差传递效应，变更后产品的吸收量可能仅为72%，显然不能认为二者BE，上述风险是客观存在的。《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究条件的问答》建议，选择变更后3批样品与变更前样品的代表性批次（如临床试验批、BE批或其他代表性批次）进行对比研究，通过一致性评价品种BE批是变更前典型代表性批次。而《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》要求，BE研究时应与参比制剂比较。上述指导原则中比较目标的不一致，可能会引起不同程度的误差传递效应，因此应关注参比制剂、自制制剂的体外溶出差异及体内吸收差异之间的关系。

药品注册申报上市审评时主要依据BE研究+体外多溶出介质溶出曲线获批上市，BE研究为“金标准”，体外多溶出介质曲线可以不相似；而上市后变更的中等变更备案事项，一般仅要求提供多溶出介质溶出曲线对比，因无BE研究的“金标准”，因此多溶出介质溶出曲线的“区分力”则变得尤为重要。但是，溶出曲线的区分力并没有统一的概念和标准，故《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究条件的问答》指出，“某些标准介质中可能含有少量表面活性剂，除标准介质外，其余溶出介质通常不建议添加表面活性剂，需提供不加表面活性剂的溶出曲线研究数据，并进行相似性评估”、“除标准介质外，其余溶出介质通常不建议调整转速”，可能是避免因高转速、表面活性剂的添加等此类降低区分力的方法而导致变更前后的伪相似。

溶出曲线研究的目的在于评估变更前后样品之间的相似性，通过相似性评估关键质量属性的一致性，进而可能影响到变更类别评判，如溶出曲线“不相似”，变更级别可能由“中等”上升为“重大”。但溶出曲线相似不一定“万事大吉”，如f2由变更前与BE批相比的“70”变化为变更后与BE批相比的“51”，可能提示工艺过程控制或物料属性的变化对溶出行为产生了不利影响，需结合变更情况综合考量。

4.1 相关建议

上市后变更溶出曲线相似比较首先应参照《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究条件的问答》相关要求进行研究，同时关注CDE官网2023年12月14日发布的“化学仿制药共性问题28则有关溶出曲线的问题回答”。上述指导原则出台前已经批准了大量的一致性评价品种，同时指导原则的实施往往存在一定的过渡期，在此期间，若首次申报质量对比中多介质溶出曲线的介质、方法与上述不同，建议企业在变更时提交首次注册申报时相关溶出介质的溶出数据及方法，并与变更后样品进行对比。

《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究条件的问答》建议选择变更后3批样品与变更前样品的代表性批次（如临床试验批、BE批或其他代表性批次）进行对比研究，如为仿制制剂，强化了BE批次的重要性，并未要求与参比制剂对比，基于一致评价时参比制剂的重要地位，对某些变更情形，同时考虑到误差传递的风险，建议企业提供参比制剂的多介质溶出曲线情况，如基于BCS分类豁免的品种变更，变更后产品需要和参比制剂进行对比，处方和溶出曲线仍需要符合ICH M9的要求。

基于不同BCS分类药物溶出曲线相似及体内BE等效的难易程度不同，变更时可以考虑药物的BCS分类情况，并结合药物制剂的体内吸收特点，对变更情况进行全面的评估。

特殊品种上市后变更可能需特别关注，如治疗窗窄的药物、浓度依赖型抗生素，其体内疗效及不良反应与血药浓度高度相关的，建议综合参考国内外相关溶出曲线研究技术要求。

对于一些高风险变更情况，参照《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究条件的问答》相关要求进行研究外，也可以结合日本橙皮书中同品种溶出曲线的溶出情况进行研究。

4.2 展望

上市后品种尤其是通过一致性评价品种，往往积累了一定的药学研究数据及体内BE研究数据，如何结合品种变更情况利用这些数据，实现更精准地把控溶出曲线风险，而不是机械简单地判断“相似”或“不相似”值得思考，如某通过一致性评价的口服固体制剂，进行了体内BE研究，通过体内BE试验结果结合API及制剂相关特性之后反推与体外溶出情况的关联性，或者引入模型评价预测手段⁽⁸⁻¹²⁾，进行数据挖掘利用，利用模型预测药物体内行为，辅助变更前后药物溶出差异的评估，建立有预测力（与BE相关或体内吸收情况相关）的溶出曲线评价方法，有时可以辅助排除“假阳性”或“假阴性”风险，从而提高上市后变更溶出风险把控。

来源《中国新药杂志》 2024年 第33卷第21期