本文介绍了仿制药注册技术要求的国际协调情况及重大改进。各国生物等效性指导原则存在差异，为了促进仿制药国际互认，各国监管机构通过国际协调组织平台推进技术互认，在空腹及餐后生物等效性试验方面取得了重大进展，将在保证高质量的前提下，进一步降低仿制药研发成本。自我国国家药品监督管理局加入国际人用药品注册技术协调会（ICH）以来，国家药品监督管理局药品审评中心积极参与了仿制药注册技术标准的协调工作，随着我国仿制药技术要求与国际接轨，我国仿制药质量标准体系在ICH相关指导原则指导下，得到较大的发展。

仿制药在各国的定义虽略有不同，但是要求仿制药与原研药质量和疗效一致的原则在各监管机构是一致的。对于口服给药途径的药物，生物等效性数据是说明仿制药与原研药质量和疗效一致性的重要证据。然而，不同国家及区域的技术指南，对生物等效性研究的要求差异较大，导致仿制药企业在不同国家及区域申报上市时，需要准备不同的资料。国家及区域间对生物等效性研究要求的差异，增加了仿制药上市成本，甚至可能影响某些仿制药的可及性。自2010年起，药品企业、监管机构及国际合作组织开始呼吁并组织仿制药注册要求的国际协调工作，取得了重要成果，推进了仿制药的国际化进程。本文综述了近十年仿制药生物等效性国际协调进展，以期帮助读者更好地理解即将在国内落地实施的生物等效性指导原则的相关背景。

1、 国际协调组织/项目

国际人用药品注册技术协调会（ICH）旨在协调不同国家及区域间有关药品质量、安全性、有效性的技术要求。2017年，国家药品监督管理局（NMPA）正式加入ICH，并连续3次当选管委会成员。ICH发布的与仿制药生物等效性试验相关的指导原则有《M9：基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免》《M10：生物分析方法验证及样品分析》《M13A：口服固体速释制剂生物等效性》等。其中，M9和M10已在国内落地实施。于2019年4月，ICH成立非正式仿制药讨论组（IGDG），对仿制药技术标准相关议题进行讨论孵化。于2019年11月，新加坡会议同意IGDG推荐的“口服固体速释制剂生物等效性”作为首个仿制药议题开展国际协调，即M13，并组建核心工作组（EWG），国家药品监督管理局作为成员参与协调，并发挥了重要作用。M13分为3个部分：M13A（口服固体速释制剂的生物等效性）、M13B（基于规格的生物等效性豁免）、M13C（数据分析以及对窄治疗窗药物、高变异药物和复杂仿制药的生物等效性评价）。于2022年12月，M13A完成初稿并公开征求意见；于2024年7月，ICH公布了M13A的终稿；同年9月，国家药品监督管理局药品审评中心网站发布了M13A中文翻译稿（征求意见）。M13A即将在各国家区域落地实施，将对仿制药研发、可及性、国际化等产生深远的影响。

全球生物等效性协调倡议（GBHI）由欧洲药物科学联合会发起，与美国制药科学家协会共同举办，为监管机构及来自业界和学术界的科学家提供平台，进行公开交流，提出科学合理建议，以支持生物等效性研究的国际协调。至今，共召开6届会议，讨论议题包括基于生物药剂学分类系统（BCS）的生物等效性豁免适用性、口服速释制剂空腹及餐后条件下生物等效性试验、不同规格间生物等效性豁免、高变异药物的评价方法、窄治疗窗药物的评价方法、局部给药产品生物等效性研究等。

国际仿制药监管项目（IGDRP）于2012年正式启动，旨在促进仿制药监管协调，项目成员有美国、欧盟、中国、日本、世界卫生组织等。2018年，IGDRP与药学监管论坛（IPRF）联合成立国际药学监管项目（IPRP）。仿制药生物等效性工作组（BEWGG）调研成员执行的生物等性研究要求和标准的差异，并将调研结果分享给ICH M13 EWG，为协调提供支持，包括不同区域试验设计、统计分析、评价标准要求等方面。

2、 各区域指导原则情况概述

2013年，DAVIT等比较了各监管机构的生物等效性指导原则，包括美国、加拿大、欧盟、中国、日本、韩国、新加坡、澳大利亚等，详细比较了仿制药和参比制剂定义、试验设计、药代动力学参数计算及等效标准、高变异药物、窄治疗指数药物等方面的内容，结果表明，各监管机构指导原则存在诸多差异。随后的时间，为了促进仿制药国际互认，惠及全世界人民，各监管机构通过国际协调组织的平台进行沟通交流，分别做出努力。近年来，中国、美国、日本及ICH的生物等效性指导原则均有更新，本文汇总了最新指导原则情况，见表1。

我国于2016年发布了《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，替代2005年发布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》，随后发布一系列指导原则进一步完善仿制药生物等效性技术指导体系，更好地服务于仿制药一致性评价。美国在2013年发布的《ANDA申报的药代动力学参数为终点的生物等效性指导原则》基础上，修订发布了2021年版本，对试验设计、高变异药物、窄治疗指数药物等方面做了补充。日本于2020年发布了一系列生物等效性指导原则替代2012年的指南。在餐后试验、接收境外人群生物等效性研究数据、参比制剂选择等方面做了修订。虽然各监管机构更新完善了指导原则，但是在试验设计等细节方面，仍然存在差异。为协调一致，ICH于2022年12月发布《M13A：口服固体速释制剂生物等效性（征求意见）》，经公开征求意见和建议及各方协调后，于2024年正式发布并开始落地实施，后续相关指导原则将逐步发布。

3、 协调进展

经过各个监管机构及企业的合作协调，ICH根据重要性及可行性2个维度进行评估，选择先从口服固体速释制剂的生物等效性指导原则（M13）开始协调，目前该指导原则已取得重要进展，其中，M13A将在国内落地实施。M13A解决了多个区域间存在差异的问题，特别是空腹及餐后试验的要求和多规格申报豁免试验的问题。

3.1 空腹及餐后试验

2015年，GBHI第1次会议，重点讨论了不同监管机构对仿制药生物等效性研究的饮食条件要求存在较大差异的议题。美国食品药品监督管理局（FDA）要求口服固体速释制剂和缓释制剂均需开展空腹和餐后条件下的生物等效性试验，除非说明书中要求仅空腹服用的药物，可不开展餐后研究。我国和FDA的要求一致，一般需要开展空腹和餐后试验。欧洲药品管理局（EMA）认为空腹生物等效性试验能够敏感地区分制剂之间的差别，所以一般口服固体速释制剂仅需开展空腹条件下的生物等效性试验，除了说明书要求仅餐后服用的药物，该情况仅需开展餐后试验，但是具有特殊制剂特征的药物需要开展空腹及餐后试验。除了EMA，其他的监管机构如日本药品和医疗器械管理局（PMDA）、加拿大卫生部、世界卫生组织等，均和EMA类似，要求普通口服固体速释制剂仅需开展空腹生物等效性试验。其中，日本PMDA要求低生物利用度的药物和有严重药物不良反应风险的药物，需要开展空腹及餐后试验。各监管机构一般均要求缓释制剂开展空腹及餐后试验，在速释制剂是否开展餐后试验方面存在的分歧较大。如果要协调上述的差异，需要更多的数据及科学论证。

经过4年的论证，2019年GBHI第4次会议，将重点放在了口服固体速释制剂为什么需要开展餐后试验这个核心问题上。FDA认为食物对不同制剂的生物利用度的影响是不同的，并且较难通过空腹试验预测餐后的情况。会议认为口服固体速释制剂空腹条件得到生物等效的结果，而餐后试验失败的原因是辅料和崩解等因素造成的，如果产品含有的辅料影响进餐情况下药物的崩解，应该要求该仿制药开展餐后生物等效性研究。一般情况下，空腹试验最敏感，能够区分不同制剂在体内行为的差异。基于上述空腹试验不能预测餐后试验的讨论，科学家们提出需要找出在什么情况下会发生餐后试验和空腹试验结果不一致。工业界汇总分析了FDA在5年间批准的204个药品，其中92%的产品空腹试验可以较好地预测餐后试验，即空腹试验和餐后试验结果一致，17个药品在空腹试验生物等效的情况下，餐后试验失败，进一步分析17个失败产品，发现其中5个药品的溶解度较差。接下来，FDA做了大量的研究，FDA的调查研究显示，BCS Ⅳ类的产品，餐后试验能够更为敏感地区分制剂的差异，BCS Ⅰ和Ⅲ类产品，一般不会受到食物的影响。FDA的调查结果与工业界的结论一致，在此基础上，讨论的重点转到了影响餐后生物等效性的制剂因素和辅料特征上。上述研究为后续的国际协调提供了科学依据。

2020年，ICH成立M13专家工作组，开始在成员间协调口服固体速释制剂生物等效性研究的技术要求，协调中发现除了仿制药生物等效性指导原则，一些监管机构为了更好地指导企业研发，发布了针对单个药物的生物等效性指导原则。JOSEPH等做了调查，比较了FDA与EMA个药指南的差异。截至2022年12月，FDA共发布1 051项个药指南（PSGs），EMA发布了63项个药指南。其中，FDA有86.6%的产品要求开展空腹和餐后试验，10.4%要求开展一项空腹或餐后试验，另有3%没有关于饮食摄入的具体建议；而EMA仅有15.9%的产品要求开展空腹和餐后试验，84.1%要求开展一项空腹或餐后试验。个药指南的差异，更加具体地说明了不同监管机构对仿制药注册要求存在较大差别。为了推进国际协调一致，ICH M13工作组提出了“基于风险”的方法，来区分对仿制药的要求。这里的“风险”与“安全性风险”的概念不同，是指生物等效性试验失败的风险。经过协调，2022年12月，ICH发布《M13A：口服固体速释制剂生物等效性（征求意见稿）》，对于低风险的药物，仅要求开展一项空腹或餐后试验，而对于高风险的药物需开展空腹和餐后2项试验，例如一些含有低溶解度原料药的产品。因为对于高风险的药物，食物的影响可能会导致受试制剂和参比制剂不等效。于2024年7月，ICH发布《M13A：口服固体速释制剂生物等效性》正式稿，其中对“高风险”做了定义。

ICH发布M13A后，FDA于9月13日发布PSGs的修订清单，包括826个品种，调整餐后试验要求，以遵循ICH指导原则的要求。

3.2 规格豁免

不同监管机构对规格豁免的要求存在差异，如线性判断的标准、体外溶出曲线要求、处方成比例相似的定义均存在不同。经协调，ICH M13A中要求，对于申报的受试制剂有多个规格的情况，生物等效性研究使用的规格取决于药代动力学的剂量比例关系和原料药的溶解度高低。企业应参考参比制剂已获批的说明书确定药代动力学与剂量成比例，如果参比制剂说明书缺乏相关信息，企业应考虑所有可获得的数据来源。体外溶出曲线及处方相似性要求将在M13B中详细阐述，M13B正在协调过程中，现处于第1阶段。

4、 讨  论

仿制药在医疗实践的应用中占有很大的比重，即使是发达国家，仿制药也仍然是医药市场的重要组成部分，承担着降低用药成本、提高用药可及性等重要作用。为消除仿制药国际注册的壁垒，各个国际组织通过不断协调努力减少这些差异，目前ICH等已在空腹及餐后生物等效性试验、规格豁免等仿制药技术协调方面取得了重大进展。虽然仍存在部分国家或区域法律层面的要求，无法从技术层面进行协调，如美国及欧盟对参比制剂均要求是本国或本区域已经批准上市的药物，但是ICH M13A仍然努力通过协调，尽可能尝试减少研发成本，如提出了多个参比制剂与一个受试制剂组的临床试验设计和统计方法，以减少试验个数及受试者例数。我国是仿制药大国，仅2023年一年受理仿制药上市申请就有3 854件，是同年新药上市申请受理量的约15倍多，国家药品监督管理局药品审评中心已开展ICH M13A相关中文翻译稿征求意见工作，随着ICH M13A后续在我国的落地实施，相关仿制药技术要求的协调成果也将很好地惠及我国仿制药企业。

口服固体速释制剂生物等效性的技术协调取得成果后，各个国际组织还在不断扩大协调范围，逐步开展复杂制剂仿制药的技术协调工作，如局部给药局部起效的皮肤制剂等。在M13A协调过程中，工业界、学者、监管机构等的研究调查和汇总分析等为各方最终达成一致提供了有力的数据支撑，而复杂制剂仿制药的问题更复杂，国际协调难度更大，需要工业界、学术界、监管机构等开展更多地研究，以获得充分的科学数据支持各监管机构形成一致的技术指导原则。

自国家药品监督管理局加入ICH以来，国家药品监督管理局药品审评审中心积极参与了仿制药注册技术标准的协调工作，我国仿制药技术要求与国际接轨，我国仿制药质量标准体系在ICH相关指导原则指导下，得到了较大的发展。随着我国从仿制药大国向强国发展，我国药品企业及监管机构将越来越多地参与到仿制药国际协调的过程，并发挥重要作用。