清洁验证是指一个清洁工艺能够确保产品在其生命周期内可将同一设备上的其它产品（和/或本产品的降解产物）、清洁剂及微生物等污染清除至可接受水平的有效证明文件，清洁验证针对的是生产设备的清洁工艺。本文结合平时工作实践浅谈对原料药清洁验证的体会。

1988年，美国某药企生产的消胆胺树脂药品被抽检出含有杀虫剂成分而被召回。故设备清洁的目的就是为了防止污染和交叉污染。FDA更注意青霉素类与非青霉素类药物之间的交叉污染，甾类物质与非甾类物质之间交叉污染等。

根据2024年7月4日清洁验证技术指南（征求意见稿）中指出，清洁验证生命周期可分为清洁工艺设计和开发、清洁工艺验证、持续清洁工艺确认三个阶段。对比传统清洁验证理念，清洁验证生命周期理念的重点从执行清洁验证扩展到清洁工艺的设计开发和持续清洁确认上，同时将清洁验证融入到药品生命周期的各阶段中。

下面将根据2024年7月4日清洁验证技术指南（征求意见稿），着重了解原料药清洁验证的要点。

1、原料药清洁工艺设计和开发

1）原料药风险评估

原料药化学风险评估：共线生产所有品种，是否有多种药物中的两种或两种以上为原料的化学反应；查询相容性热分析；查询在生产条件及清洗条件下是否降解，如降解，降解物如何清除。

原料药物理风险评估：每个设备的每种清洁工艺，如设备的专用共用问题，同一产品不同工序间的清洁工艺，不同产品间不同工序的清洁工艺等。

2）最难清洁物质选择

一般原料药合成中的残留物为目标反应物、溶剂等成分，对于接触多个原料药的共用设备所有这些残留物都应该清洁干净，但是通常选择最难清洁的那个物质作为参照物，相较于溶剂，人们更关注目标反应物，因为它影响下一批产品的质量、安全和疗效；所以开展清洁验证时，当两个以上不同品种或同一品种存在多个组分使用同一清洁工艺时，可以选取最难清洁物质进行验证。

最难清洁物质应通过对溶解度，清洁难易程度、毒性分别进行分析来确定；当没有充分数据时，应每个品种单独进行验证。最难清洁物质分析表格如下表。

3）最大允许残留量（MAC）

ARL：残留物在下一产品中的可接受残留水平

ADE：上一产品允许日接触剂量

ARL=ADE/下一产品最大日剂量

MAC= ARL*后续产品的最小批量

SAL(单位面积限度)= MAC/共享设备面积

注：对于具有基因毒性的活性物质但没有明确阈值的，应采用毒理学关注阈值 (TTC)，每天 1.5 µg；对于有机溶剂，则可参考人用药品注册技术要求国际协调会发布的数据；美国食品药品监督管理局在清洁验证指南中提出以 10 mg/kg 或正常治疗剂量的 1/1 000 作为参考默认值用于建立 ARL。欧洲原料药委员会指出，在原料药生产过程中残留水平的默认值为 5～500 mg/kg，其中 100 mg/kg 最为常用。

4）清洁剂选择

在设备清洗过程中通常需要使用清洁剂与污染物产生物理或化学作用，如溶解、乳化、螯合、氧化、水解等以达到清洁的目的，常用的清洁剂包括水、有机溶剂、碱、酸或商品化的配方清洁剂；如果所使用清洁剂不是下一产品使用的物料，还应评估清洁剂的残留是否对工艺安全和产品质量有负面影响；在化学合成 原料药生产中，很多设备管线采用不锈钢材料，应避免清洁剂中的某些成分对设备造成腐蚀；此外，出于安全和保护环境的考虑，也应尽量考虑一些低毒清洁剂；在设备参数允许的范围内，并结合清洁剂的基本特性，可通过适当增加浸泡时间、进行回流、 物理搅拌、加压或加热等方式来提高清洗效果。

5）清洁工艺步骤和方式

步骤包括预处理、清洁剂洗涤、冲洗、干燥等步骤；清洁工艺主要有自动清洁、手工清洁、半自动清洁3种方式。

6）清洁标准操作规程及记录中应重点关注生产结束后至开始清洁的最长存放时间即待清洁保留时间（DHT）；已清洁设备用于下次生产前（消毒或灭菌前 ）的最长存放时间即清洁保持时间（CHT）；连续生产的最长时间和批次数。

2、原料药清洁工艺验证

1）取样方法：

为了确认清洁验证的清洁方法的有效性，必须对设备与产品接触表面进行取样以确定是否满足清洁的要求。常用的方法有目检法、擦拭法取样、淋洗取样、接触蝶取样等。

淋洗取样适用于不便拆卸或者不易经常拆卸的设备，擦拭取样不方便或者接触不到的设备，设备表面平坦、管道多且长的液体产品生产设备。

擦拭取样通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和方法，可将清洁过程中未溶解的、已干结在设备表面或者溶解度很小的物质擦拭下来，能有效弥补淋洗取样的不足。

2）分析技术

选择性分析技术：HPLC、GC、TLC、UV、ICP、HPLC/MS、GC/MS等；

非选择性分析技术：TOC、电导率、电位滴定等；

3）清洁验证

化学合成原料药的清洁验证一般至少进行连续3次验证来确认清洁工艺的有效性是否符合预期。

3、原料药持续清洁工艺确认

洁验证不是一次性行为，清洁验证之后还需保持日常监测、变更管理与风险控制、定期再验证或审核回顾。

有效的清洁能减少原料药生产过程中污染与交叉污染的风险、确保患者的用药安全。本文就原料药工艺验证中的要点做了简要的概述，以期为制药企业和学者们提供一点参考。