12月11日，浙江省药品监督管理与产业发展研究会发布了《药品每日允许暴露量评估方法》的征求意见稿，这是自2012年EMA发布HBEL指南以来，国内首个关于药物HBEL/PDE方面的指南，同时也弥补了国家药监局核查中心《药品共线生产质量风险管理指南》和《清洁验证技术指南（征求意见稿）》在这一方面的内容。算是大家翘首以盼的指南了。

 

文件描述了评估PDE需要收集的数据包括：①物质标识信息：物质名称、CAS号、分子式、结构式、分子量等。②药理学数据：药品的作用机制、当前已批准的适应症及用法用量。③药代动力学：药物的吸收、分布、代谢和清除的数据。④非临床毒理学数据：急性毒性、刺激性、致敏性、重复给药毒性、遗传毒性、生殖/发育毒性和致癌性等数据。其中动物试验数据可能包括啮齿类和非啮齿类动物的数据，如小鼠、大鼠、兔子、犬、非人灵长类（如狒狒/猴）等，应尽可能全面收集。⑤临床相关数据：人体临床试验数据和/或上市后临床数据。

 

文件提及PDE数据的收集途径，优先选择国际主流药品监管机构的公开数据信息，如EMA（欧洲药品管理局）、FDA（美国食品药品监督管理局）、NMPA（国家药品监督管理局）和PMDA（日本独立行政法人药品医疗器械综合机构）等。其它可用的权威数据库包括但不限于PubMed、PubChem、Toxline、Drugdex、RTECS（化学物质毒性数据库）、NTP（美国国家毒理学计划）、CPDB（致癌性数据库）、IARC（国际癌症研究机构）、HSDB（有害物质数据库）、EFSA（欧洲食品安全局）、ECHA（欧洲化学品管理局）等。

 

文件给出了起始点（PoD）的选择原则

 

文件给出了PDE评估的一般流程、计算公式及结果评估

 

文件给出了PDE计算过程中F1-F5校正因子取值的参考规则

 

文件给出了PDE计算过程中PK因子的选择参考规则

 

文件指出：当存在多个关键效应时，应该分别进行PoD的选择和调节因子的赋值计算得到相应的PDE数值，并综合确定最终的PDE数值。

 

需要注意的是，当评估的药品每日允许暴露量是针对特定暴露途径或者药品活性成分存在特殊的PK特性（如高蓄积性）时，评估过程中还需要考虑暴露途径与PK特性的影响。

 

文件指出：对于上市周期较短的药品，考虑新的数据会出现并影响评估结果，药品每日允许暴露量（PDE）评估结果需要定期回顾和更新，建议再评估的周期不超过3年

 

文件内容如下：

 

药品每日允许暴露量评估方法

 

1、 范围

 

本标准规定了制药行业针对高活药物的风险分级原则和方法，针对不同等级接触的 EHS（是环境Environment、健康 Health、安全 Safety 的缩写）风险，提出防护基本原则和现场管控要求。

 

本标准适用于开展高活药物相关的生产、研究、检测等活动参照执行。本标准不适用于放射性药品、医疗机构和药房的管理。

 

2、 规范性引用文件

 

《药品共线生产质量风险管理指南》,国家药品监督管理局食品药品审核查验中心，2023年3月；

 

WS/T 10011.4-2023《公共卫生检测与评价实验室常用名词术语标准第4部分：毒理学安全性评价》，国家疾病预防控制局，2024年5月实施；

 

EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012.Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities. European Medicines Agency, 2014.01；

 

ICH Q3C (R9). Impurities: Guideline for residual solvents. International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human use. Step 4 version. 2024.01；

 

ASTM International. ASTM E3219-20: Standard Guide for Derivation of Health-Based Exposure Limits (HBELs). 2020.02；

 

3、 术语和定义

 

3.1 每日允许暴露量 Permitted Daily Exposure; PDE

 

指在人的终生时长内，药物或产品每日可接受的最大摄入量。

 

3.2 起始点 Point of Departure; PoD

 

指从该剂量开始外推得到每日允许暴露量的剂量-反应点。

 

3.3 关键效应 Critical Effect

 

指在进行种间差异和种内可变性的适当调整后，剂量/浓度增加时出现的首要有害效应或者有害效应的前兆。

 

3.4 校正因子 Adjustment Factor; AF

 

指一系列应用于定量风险评估的数值因子，用于表示从特定试验动物物种或暴露人群中观察到的暴露浓度及其关联的健康结局外推到目标人群相同递送剂量相关的暴露浓度（例如，从动物到人类患者，从短期暴露到慢性暴露），以及该过程的不确定性或者可变性。常规包含F1至F5共5个校正因子。

 

3.5 阈剂量 Threshold Dose

 

外源化学物引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量（浓度）。

 

3.6 观察到有害作用最低水平Lowest Observed Adverse Effect Level; LOAEL

 

在规定的试验条件下，通过实验和观察，外源化学物引起实验动物可观察到的形态、功能、生长发育等有害效应的最低染毒剂量或浓度。

 

3.7 观察到作用最低水平Lowest Observed Effect Level; LOEL

 

在一项研究或一组研究中，在人或动物暴露于某物质后任何生物学效应发生频率或严重程度显著增加的最低暴露量。

 

3.8 未观察到有害作用水平No Observed Adverse Effect Level; NOAEL

 

在规定的试验条件下，通过实验和观察，用现有的技术手段或检测指标未观察到任何与外源化学物有关的有害效应的最大染毒剂量或浓度。

 

3.9 未观察到作用水平No Observed Effect Level; NOEL

 

外源化学物不引起生物系统或生态系统出现可观察到的有害效应的最高剂量或浓度。

 

4、 高活药物的风险评估

 

开展药品每日允许暴露量（PDE）评估时，通常需对该药品活性成分的非临床试验数据以及人体临床使用数据进行充分收集，经过数据评估识别关键效应，选出相应毒性起始点（PoD），再依照相关指导原则和本标准的评估原则进行调节因子及其它因子的设置，进而依据公式进行计算得到PDE数值。当存在多个关键效应时，应该分别进行PoD的选择和调节因子的赋值计算得到相应的PDE数值，并综合确定最终的PDE数值。需要注意的是，当评估的药品每日允许暴露量是针对特定暴露途径或者药品活性成分存在特殊的PK特性（如高蓄积性）时，评估过程中还需要考虑暴露途径与PK特性的影响。

 

另外，对于上市周期较短的药品，考虑新的数据会出现并影响评估结果，药品每日允许暴露量（PDE）评估结果需要定期回顾和更新，建议再评估的周期不超过3年。

 

PDE评估的一般流程及一般公式如下：

 

注：PDE计算的一般公式

 

4.1数据收集

 

4.1.1数据来源

 

优先选择国际主流药品监管机构的公开数据信息，如EMA（欧洲药品管理局）、FDA（美国食品药品监督管理局）、NMPA（国家药品监督管理局）和PMDA（日本独立行政法人药品医疗器械综合机构）等，确认以上来源是否有完整的动物数据及人体数据。

 

如遇到药品监管机构公开数据有限的情况，应进行其它权威数据库和文献的检索，可用数据库包括但不限于PubMed、PubChem、Toxline、Drugdex、RTECS（化学物质毒性数据库）、NTP（美国国家毒理学计划）、CPDB（致癌性数据库）、IARC（国际癌症研究机构）、HSDB（有害物质数据库）、EFSA（欧洲食品安全局）、ECHA（欧洲化学品管理局）等。

 

4.1.2物质标识信息

 

物质标识信息需要收集物质名称、CAS号、分子式、结构式、分子量等。

 

4.1.3药理学

 

药理方面需要收集药品的作用机制、当前已批准的适应症及用法用量。

 

4.1.4药代动力学

 

药代动力学方面需要收集药品的吸收、分布、代谢和清除的数据。

 

4.1.5非临床毒理学

 

非临床毒理学方面需要收集急性毒性、刺激性、致敏性、重复给药毒性、遗传毒性、生殖/发育毒性和致癌性等数据。其中动物试验数据可能包括啮齿类和非啮齿类动物的数据，如小鼠、大鼠、兔子、犬、非人灵长类（如狒狒/猴）等，应尽可能全面收集。

 

数据内容上应该关注试验时间以及法规导则符合性声明、试验名称、试验设计如研究对象（例如动物或者细胞）、剂量设置、给药方式、试验日程、观察期等，以及涵盖试验观察指标（例如死亡情况、临床观察、体重、摄食量、血液学与血液生化、尿液、大体解剖、组织病理学检查等)，最后给出试验结论如致敏性的判定、遗传毒性的判定、致癌性的判定、一般毒性和生殖发育毒性的阈剂量水平（如LD50、NOEL、NOAEL、LOAEL）等。

 

4.1.6临床相关数据

 

需要收集人体临床试验数据和/或上市后临床数据，主要围绕人体安全性资料如不良反应的类型与报告频率等，如果有流行病学调查数据包括发病率、患病率、死亡率、是否有肿瘤风险等健康指标与活性物质暴露之间的关联等，也应一并收集。

 

4.2识别关键效应

 

识别关键效应，即识别所有危害效应中与目标人群相关的最敏感效应。用于评估药品每日允许暴露量（PDE）的关键效应理应是与临床相关的，即该效应在动物种属和人类身上存在相似性。对于药品活性成分来说，由于其药理活性与毒性效应都属于药品生产交叉污染场景下的有害效应，因此产生药理活性的剂量也需要在评估药品每日允许暴露量（PDE）时纳入计算，且通常会成为关键效应。但因为每个关键效应对应的调节因子不同，仍然需要对所有相关的关键效应（药理活性、毒性效应）进行计算后才能选出最保守的PDE数值。

 

4.3 PoD 选择

 

选择PoD，即从已收集的非临床毒理学试验中的阈剂量、人体临床用量中选择相关数据用于PDE计算。选择PoD时需要满足数据有效性及数据可靠性要求，在对所有数据进行综合分析的基础上，选择可以表征潜在人体风险的PoD数据进行PDE计算。

 

通常来说，动物途径应优先选择非临床毒理学试验中关键效应的NOAEL或NOEL数值作为PoD，当缺少NOAEL或NOEL数值时，可以选择LOAEL或其他阈剂量数值作为PoD。人体途径应选择临床研究剂量或说明书中的治疗剂量作为PoD。

 

4.4校正因子、MF因子及PK因子选择

 

4.4.1F1因子：种间差异因子

 

反映不同动物种属之间对化学物质敏感性的潜在差异。

 

4.4.2F2因子：个体差异因子

 

反映了人群内部个体之间对化学物质敏感性的差异。即使在同一种族、年龄、性别群体中，个体之间的生理特征、代谢能力、遗传因素等也会导致对化学物质的耐受性存在差异。通常取值范围为10，以涵盖人群中大部分个体的差异。

 

4.4.3F3因子：考虑短期暴露的毒性研究的可变因子

 

反映了暴露周期长短。对于非临床毒理试验，依据毒性研究试验的开展时间选择，通常更长的暴露周期或更充分的暴露所观察到的试验结果具有更高的可靠性，对应的调节因子更低。

 

4.3.4F4因子：在诸如非遗传毒性致癌性、神经毒性或致畸性等严重毒性的情况下可应用的因子，即严重效应调节因子

 

当试验中观察到了严重的有害效应时，如果发生该有害效应的剂量（LOAEL）与选取PoD之间的倍数不够大，则需要根据有害效应的严重程度进行取值来覆盖这一不确定性，通常的取值范围为1-10，主要基于对毒性效应严重性的专业判断。

 

4.4.5F5因子：未确定NOEL/NOAEL的可变因子，即LOEL/LOAEL系数

 

在只有 LOEL /LOAEL可用时，使用该因子。根据有害效应的危害程度，可以使用高达 10 的因子。

 

但应避免与F4重复取值后引起的过度评估。

 

4.4.6MF因子：修正因子（Modifying Factor，MF）

 

PDE评估过程中要根据数据的完整性情况，考虑是否有必要设置修正因子MF。在存在较大的数据缺口，且无法从其他数据方面得到间接的安全性支持，导致可能存在严重的毒性效应无法评估的情况下，可以设置MF因子。MF因子不同于常规的校正因子，需要根据评估目标的具体情况确定，取值范围一般为1-10；

 

4.4.7PK因子：药代动力学因子（Pharmacokinetics，PK）

 

PDE评估过程中需考虑目标化合物的吸收、分布、代谢、清除等体内过程，与此相关的需要考虑药代动力学因子的调节，PK因子可进一步细分为生物利用度α因子和蓄积效应因子（Accumulation Factor，PK-AF）。

 

4.5 计算及结果评估

 

PDE的计算公式如下：

 

注：BW即体重调节因子，与所选定的PoD密切相关，通常情况下如果PoD的剂量单位为 mg/kg/天，体重调节通常基于保守考虑以成人体重50 kg进行调节，如果PoD的剂量单位为 mg/天，则体重调节因子为1，如果PoD的剂量单位为mg/m2/天，则适用体表面积调节因子，通常基于保守考虑成人按照1.35m2进行调节。对于特定的儿童用药物（如适用年龄范围较大缺少可靠的体重参考均值），可在PDE评估中不进行体重因子调节，在后续的风险管理中根据相关药品治疗剂量（通常为mg/kg/天或mg/m2/天）进行限度计算及风险评估。

 

基于不同的PoD计算得到多个PDE数值之后，通常应基于保守性原则选取最低的PDE数据作为最终结果，或者基于科学性和人体相关性选择最能表征该物质非预期暴露风险的PDE数据作为评估结果。

 

5、 高活药物的风险管控措施

 

5.1 附录A PoD的选择原则

5.2 附录B 校正因子取值参考

5.3 附录PK因子的选择参考