引言

皮肤半固体制剂（如乳膏、凝胶、软膏等）因其便捷、高效的特点，在药物研发领域占据了重要地位。无论是治疗皮肤病、缓解疼痛，还是用于透皮给药，外用制剂都展现了不可替代的优势。然而，看似简单的外用制剂，在实际应用中却面临一系列挑战：

• 为什么乳膏容易分层或变质？

• 为什么某些凝胶涂布不均，患者体验不佳？

• 为什么相同配方的产品在批次之间会有明显差异？

这些问题的根源不仅在于制剂成分或工艺问题，更与其物理性质密切相关。而这些性质正是流变学研究的核心内容。流变学是一门研究物质形变和流动的学科，在药品处方工艺开发、质量控制、贮存稳定性、使用时感官特性和患者顺应性等方面发挥着重要的作用。因半固体制剂属于非牛顿流体，流变学研究是半固体制剂的一个关键质量属性，故流变学的应用主要集中在凝胶剂、乳膏剂、软膏剂和透皮贴剂等半固体制剂方向。

一致性评价：流变学的研究内容要求

近年来，出于质量源于设计的理念与仿制药质量和疗效一致性评价的要求，皮肤局部外用半固体制剂的流变学表征日益得到重视，在产品处方工艺开发、质量控制、贮存稳定性、使用时感官特性和患者顺应性等方面得到越来越多的应用。

半固体制剂的流变学性质是产品关键物料属性和关键工艺参数的综合结果，反映了制剂的微观结构，对药物从制剂中的释放、皮肤渗透以及皮肤滞留有重要影响，还影响制剂稳定性和患者顺应性。因此在半固体制剂的仿制药开发中，流变学在保证产品质量和保持与原研制剂的一致性方面起着关键作用。

从法规的角度看，关于制剂一致性评价，流变学的重要性不言而喻，是一种必要的手段。各种法规对测试的指标也有了明确的要求，区别在于检测的指标上有部分差异。

什么是流变学？

流变学是一门研究物质在外力作用下流动和变形行为的科学，尤其适用于研究外用制剂中的黏弹性物质。它涵盖了制剂从黏性液体到弹性固体的所有行为，在研发、生产和质量控制过程中具有重要作用。

1、剪切测试-流变曲线

通过流变曲线检测可以判断流体类型，分析乳膏在储存、运输及使用过程中的变化情况。

流变曲线是指流体的剪切应力与剪切速率之间的关系曲线，可以通过公式来描述，其中，τ为剪切应力；γ为剪切速率；η为黏度，可通过流变曲线的斜率获得。根据流变曲线，可以得到流体的黏度随剪切速率的变化。当流体受到剪切作用时，可以根据剪切应力随剪切速率的变化趋势来判断流体的类型（如图1）

图1 假塑性流体（a）、牛顿流体（b）和胀塑性流体（c）的流变曲线

半固体制剂一般属于剪切变稀的非牛顿流体。利用流变仪可以得到样品剪切速率由低到高的流动曲线，来模拟半固体制剂从静置，到管内挤出，再到涂抹使用的情况。低剪切（≤0.01s-1）用于评估分散体系沉降行为；中剪切（1~100s-1）用于评估品在运输、摇晃、搅拌过程中的稳定性；高剪切（>1000s-1）用于评估快速涂抹过程中的易用性。最理想的状况是静置阶段半固体制剂黏度大，泵送过程中黏度适中，涂抹过程中黏度变小。不同处方工艺制备的半固体制剂，由于药物的分散状态，液滴粒径大小，基质组成不同，黏度存在差异。黏度不同将影响药物在基质中的扩散行为，最终造成产品的皮肤药动学行为存在差异。

研究表明，适当的流变学特性可以确保凝胶到达鼻黏膜的嗅觉区域，并在该区域停留更长时间，从而延长药物的吸收时间。如图2中展示了丹皮酚凝胶在凝胶化前后的剪切速率曲线、频率扫描曲线和应力-应变曲线。结果表明，发现其黏度随剪切速率的增加而减小，为剪切变稀的非牛顿假塑性流体，这种性质有利于凝胶在鼻腔的剪切作用下保持低黏度状态，增加流动性，从而使凝胶到达更深的嗅觉区，更好地发挥药效。[1]

图2 丹皮酚凝胶在凝胶化前后的剪切速率曲线、频率扫描曲线和应力-应变曲线

2、线性黏弹性响应 - 频率扫描

频率扫描对于一致性评价的重要性应该得到重新认识并且深化加强对这一手段的理解和评估。从高频到低频测试的过程，是从快到慢的过程，是时间短到时间长的过程，是从低温到高温的过程。这一过程可以等效制剂很多重要的产品性能和不同的应用场景，又是在LVR区间完成的测试，可以理解为制剂在近似静态的条件下，物性信息的全方位，全信息的表达，一般视为制剂的“流变指纹信息”。具体展开来看：

1、高频100rad/s或者以上的G'弹性模量可以表征软膏的涂抹触感。G'这个数值应当在一个合理的区间，这可以借助其他仪器的分析数据，帮助来描述定义这个合适的区间。G'太小，制剂太稀，在皮肤表面的滞留性变差，进而影响有效部位的药物渗透和治疗；G'太大，制剂太硬，患者依从性变差，涂抹困难，特别是低温环境中用药，制剂基质太硬，非常不利于用药。从患者涂抹顺应性考虑，构建一个关于温度、频率、模量的数学模型，建立一个被验证和设计的软膏或者乳膏在高频条件下的模量窗口，会是一件非常有意义的事情。

2、 低频0.1rad/S或者0.01HZ，此时的G'和G"的相互关系可以表征制剂体系的稳定性。在低频条件下（ ≤

1rad/s），G’应表现出较小的斜率甚至平行于x轴，此时体系具有较好的运输储存稳定性，同时还需要G’>G’’。优于低频和高温是等效的，低频下的数据可以预测制剂在高温条件下的稳定性和涂抹特性。比如夏天使用的治疗蚊虫叮咬的乳膏软膏，就需要考虑夏天的环境温度对涂抹的影响。图3软膏的测试数据很好体现了这部分的经验规律。

图3 某乳膏的频率扫描图

说明：G'代表储能模量；G"代表损耗模量；代表动态黏度，，代表频率

3、屈服应力：从静态到动态的转折点

屈服应力是制剂开始流动的临界应力值，直接影响制剂的操作便捷性和稳定性。屈服应力可通过应力-应变曲线测得，代表样品流动需要的最小剪切力。屈服应力反应制剂内部微观结构及微粒间相互作用。屈服力越大，其分散相聚集或沉降的阻力越大，速度越慢，越有利于体系稳定，是评估半固体制剂体系物理学稳定性的重要参数。但屈服应力过大也会导致药品挤出或倾倒困难，使用便利性降低。确定目标产品屈服应力，是半固体制剂处方工艺开发过程中需考虑的问题之一。

• 屈服应力过低：制剂容易在涂布后流失，影响药效稳定性。

• 屈服应力过高：患者涂布时可能感到困难，降低使用体验。

研究发现，如图4羟丙基甲基纤维素（HPMC）对石蜡油乳液性质的影响，发现随乳液中HPMC浓度的升高，屈服应力逐渐增大。屈服应力较高时，在一定的剪切力作用下，乳滴不易朝剪切流动方向移动，且不易破裂，具有良好的稳定性。[2]

图4 不同HPMC浓度（低于C*）下稳定的石蜡油乳液的应力-应变曲线扫描曲线

4、线性黏弹性

半固体制剂黏弹性特征说明半固体兼具液体和固体的性质。一般来说，药物有效成分的含量、分散状态、液滴粒径大小与分布会对样品的弹性模量造成直接影响。了解不同工艺或配方对产品黏弹性模量的影响差异，就能为产品质控或配方研发提供方向。通过流变仪的震荡扫描可获得弹性模量G'用于评估制剂通过弹性储存能量的能力，黏性模量G"用于评估制剂通过热耗散能量的能力，并计算损耗因子Tanδ（G"/G'）用于评估制剂粘性和弹性行为的相对重要性，计算复数模量G（G'+ G"）用于评估制剂抵抗变形的能力。当G'等于G"时，所对应的剪切力值，表示乳膏内部结构承受外部应力的能力。Tanδ越小及G越大表明半固体制剂内部结构越稳定，但是弹性模量G'过大，Tanδ过小会导致基质润湿能力下降，初粘性降低，半固体制剂在皮肤上的铺展能力降低。图5为线性黏弹性的测定。

图5 线性黏弹性的测定

5、蠕变与恢复

蠕变描述了半固体制剂在固定应力作用下的缓慢形变。蠕变测试是研究半固体黏弹性的最简单方法之一。测量时，突然对制剂施加一个应力，并在随后一段时间内保持不变，柔量（J =应变/应力）随时间变化的曲线称为蠕变曲线，应力消除后一段时间内的柔量-时间曲线称为蠕变恢复曲线。如果应变处于LVR（线性黏弹区 linear viscoelastic region）范围，则应力与应变的比值仅是时间的函数。典型的蠕变曲线如图6所示，曲线可分为3个部分，曲线AB段表示结构发生瞬时弹性形变，表现为柔量瞬时增大；BC段代表黏弹性流动，表现为柔量随时间延长而缓慢增加；CD段为黏性流动，柔量与时间成线性关系，代表结构在该应力下达到稳态[3]。在蠕变恢复过程中，AB段和BC段可完全或部分恢复，CD段则无法恢复。D点之后为蠕变恢复曲线。

蠕变恢复可以更加丰富的表征制剂的黏弹性信息，更加接近真实的反应制剂配方差异、工艺差异、甚至原辅料的差异。这张图例清晰地描述了蠕变-恢复的每个阶段：结构破坏、结构重整和稳态结构以及应力撤去后的恢复。与频率扫描结合起来，完全可以对制剂的一致性评价作出科学的判断。测试蠕变需要特别注意施加应力的大小。

图6 蠕变 / 恢复曲线

6、触变性：从剪切到恢复的关键能力

乳膏使用过程，要求易挤出(黏度降低)，挤出后又恢复原先状态（黏度升高）。通常用触变性评价该现象。

触变环可表征触变性：当剪切速率从0连续增加到一个定值，再从这个定值逐渐下降到0，测定其应力随剪切速率的变化，剪切应力-剪切速率的封闭曲线为触变环。触变环的面积越大则触变性越大，反之则越小。在0.01至300 s-1的剪切速率范围内的触变环，如图7。

图7 某乳膏的触变环

总结

皮肤外用半固体制剂由于微观结构的复杂性，通常处方工艺开发难度较大，且半固体的物理形态易受外力和环境的影响，从而产生稳定性问题。理想的半固体制剂应当在贮存时保持稳定，使用时具有良好的涂抹性和黏附性。由于流变学性质与微观结构的关联性，流变学表征已被证明是有效的质量和稳定性评价手段，并且可作为预测患者顺应性的手段，在皮肤局部外用半固体制剂开发中具有较高的应用价值。此外，流变学测试还可与其他评价方法( 如体外释放、体外透皮等) 相关联，从而构建整体质量评价体系，以用于皮肤局部给药系统的设计与开发。