经口吸入的药物递送存在特殊性和复杂性，经口吸入的药物首先被递送至支气管和/或肺部，小部分（10%~60%）药物沉积，然后进入体循环；剩余部分（40%~90%）可能被吞咽，经口、咽、胃肠道等吸收进入体循环，过程可见下图1所示[1-2]：

图1 经口吸收药物递送情形

大部分经口吸入制剂主要是将药物递送至呼吸道和/或肺部发挥局部作用，治疗呼吸系统疾病，由于经口吸入制剂药物递送的复杂性，PK研究往往不能反应起效部位药物情况，除非胃肠道药物吸收量少，可忽略不计；

丙酸氟替卡松口服生物利用度小于1%[3]，因而丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液可以通过PK研究证明仿制药与参比制剂的生物等效性，然而其仿制药生物等效性不但受制剂差异的影响，还可能受雾化装置、临床试验操作等多种因素的影响，本文将分析影响丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液仿制药生物等效性的主要因素，为项目研究人员的临床结果分析提供思路；

1、 丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液溶出评价

药物沉积部位与雾粒粒径大小和运动速度有关[4]，粒径1~5μm的雾粒可到达并沉积在肺外周；药物在肺部的沉积量受到药物溶解影响[2]，溶解缓慢的药物可能会被粘液纤毛清除从肺上部排除，进而导致制剂间的PK差异，详见下图2：

图2不同溶出速率药物PK情形

因而需要进行丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液溶出对比研究，研究关键是雾化药物样品的收集及合适溶出方法的设计，有文献[5]采用桨碟法，收集新一代药用撞击器第4级微细粒径，进行自制和原研产品溶出评价； 

2、 雾化装置

吸入制剂是由药物处方和雾化装置组合产品，给药效果必将受到装置雾化性能影响，丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液参比制剂说明书标明临床研究使用的雾化装置为德国百瑞LC SPRINT Junior 喷雾器联合百瑞BOY SX压缩机，应用射流雾化技术通过高速气流生产供吸入气溶胶，主要组成有气源、雾化杯、吸嘴构成，其中雾化杯的结构设计是影响雾化速率和雾化后残余药量的主要因素；

目前雾化杯类型包括[6]：连续雾化杯、开放通路雾化杯、呼吸增强型雾化杯及恒温射流雾化杯，连续雾化杯呼气时水雾会被吹出雾化杯；开放通路雾化杯增加进气通路提升雾化速率；呼吸增强型雾化杯在增加进气通路中又增加了单向阀，避免呼气药物浪费，同时也正在吸气时增加气流提升雾化速率；恒温射流雾化杯控制输出水雾在28~37℃以获得更好的给药效果，雾化杯示意图如下图3所示：

图3雾化杯示意图

德国百瑞LC SPRINT Junior 喷雾器采用单向活瓣导引系统，其原理和呼吸增强型雾化杯相似，能够持续高效产生细小的药物颗粒，减少药物浪费；其技术参数为总输出量为370mg/min，平均中位直径为2.5μm，5μm以下质量百分比为76%；仿制药若采用其他型号的雾化装置，需充分研究对比雾化装置的递送性能；

3、 临床方案

经口吸入仿制药生物等效性的临床方案设计重点需要关注给药剂量、给药方式、采血时间点设计等内容；

原研说明书中显示健康成人给予一次雾化吸入剂量4mg的丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液后，Tmax约为0.5h（范围为0.33~0.83h），Cmax几何平均值为0.39ng/ml，表观终末半衰期为11.4h；

由上信息可知，单剂量（2ml：0.5mg）给药可能无法满足PK研究的检测要求，在《经口吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则》的PK-BE研究中要求给药剂量，应选择足以表征PK特性和现有技术可检测到的最小吸入量，目前NMPA公开的临床登记信息显示给药剂量均为1mg（每次2支）；

经口吸入制剂的给药方式会影响药物递送量和递送性能，进而对试验结果造成影响，需要关注雾化装置的操作，志愿者的呼吸频率、深度及维持时间，可采用生理盐水对志愿者进行雾化吸入给药模拟训练；此外雾化药物还可能随气流释放到周围环境中造成交叉污染，需选择负压环境进行雾化给药；

丙酸氟替卡松雾化吸入给药后的Tmax较短约0.5h（范围为0.33~0.83h），需设计合理的采血时间点，避免错过最大血药浓度影响实验结果，可在0.5h左右设计以5min或10min为间隔的密集采血点。

参考文献

[1] 国家药品监督管理局药品审评中心. 经口吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则.[EB/OL].https://www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage zdyzIdCODE=086bbc1572ed7f747e169a3948edd916

[2] Gunther Hochhaus, Stephen Horhta, Leslie Hendeles, et al. Pharmacokinetics of Orally Inhaled Drug Products. [J]. The AAPS Journal, 17(3): 769~775

[3] FDA. FLOVENT HFA LABEL (2010.10). [EB/OL]. 

[4] 中华医药会临床药学分会，中国医药教育协会药事管理专业委员会，临床合理用药专业委员会. 雾化吸入疗法合理用药专家共识（2024版）. [J]. 医药导报2024, 9, 43(9): 1355~1368

[5] 沈莹，卢望丁. 丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液体外溶出方法的建立. [J]. 上海医药，2021，42（15）：75~77

[6] 陈淇文，陈桂良，王健. 吸入制剂雾化技术概述. [J]. 中国医药工业杂志，2022,53（4）：425~438