序言

 

自 2008 年第三版出版以来，验证科学取得了巨大的进展。虽然该书在过去十多年中依然是重要的参考文献，但制药制造行业已发生了巨大变化。先进疗法、新设备与工艺技术、新的生物途径，甚至新的设施建造方式相继出现，推动了制药制造的扩展和验证的发展。也许最显著的变化是，验证已从一种监管期望，提升为质量体系的核心，甚至超过了文件记录、培训和变更控制等传统支柱的重要性。

如今，验证已成为制药制造商的核心目标，确保持续为患者群体提供安全、有效的药物和生物制品。按照当前的实践，验证不再仅仅是“证明某个过程能够达到预期效果”。从生命周期的角度出发，验证要求理解过程及其与产品质量的关系。此外，验证还定义了必要的控制措施，以确保持续输出高质量产品，满足监管机构、医疗从业者，尤其是患者的期望。

在第四版中，编者延续了第一版的传统，汇集了该领域广受认可的专家，探讨有助于可靠生产工艺的众多主题。其中一些专家是本书的资深作者，他们提供了全新的、扩展的观点。有些章节是第一次介绍，跟随行业的重要发展。基础知识依旧保留，包括计量、灭菌、无菌加工、清洁、关键公用设施、非无菌剂型以及许多其他内容。新主题包括细胞和基因治疗以及一次性使用技术的前沿发展。

从第一版出版到现在已有 40 年，我们希望这一版本不仅能成为我们这些 “验证专业人士 ”的手册和教科书，同时也能成为所有行业专业人士的手册和教科书。他们会发现这本书既有趣又内容丰富。对于我们这些 40 多年前就开始从事验证工作的人来说，我们并不确切地知道期望是什么，也不知道验证工作将走向何方，但是这本书提供了答案。

 

1. 为什么验证

 

1.1 介绍

 

全球医疗保健行业验证的起源可以追溯到 20 世纪 70 年代初的终端灭菌工艺失败。美国人指出了雅培和百特的大容量肠外药品（LVPs）灭菌问题，而英国人则提到了达文波特事件。每起事件都是由于灭菌过程中出现了非明显故障，但由于最终产品无菌检测的固有局限性而未被发现。这些事件造成后果，是未经灭菌的材料被投放市场，造成人员死亡。最终结果，是监管机构开展调查后引入了 “验证 ”的概念。

 

通过文件化的证据，证明一个特定的工艺，能够持续生产出符合其预定用途和质量属性的产品。

 

众多从业者对这一监管举措的最初反应是不解。毕竟，只有少数公司发现问题，而且这些问题似乎都与 LVP 容器的灭菌有关。整个行业花了数年时间才意识到，工艺有效性的问题并不局限于 LVP 解决方案。而认识到这些问题也存在于非无菌产品领域，则耗费了更长时间。更为遗憾的是，业界最初对验证缺乏足够的重视。一开始，验证被视为一种新的监管要求，只是企业必须完成的任务之一，鲜少有人真正考虑其实际影响。一些企业甚至认为验证不过是一种暂时的监管趋势，或者是一次性的活动，一旦完成便可以存档，供审查使用。

 

幸运的是，最早进行“验证”尝试的公司对这一过程有着更客观的认识。他们的初期努力体现了科学方法的精髓，注重观察和分析一项活动的全过程:

 

(1) 假设/预测因果关系。

 

(2) 进行实验。

 

(3) 然后以实验报告的形式汇总结果。

 

在药品验证模式中，这已演变为验证规程（假设和预测）、现场执行（实验）和编写总结报告（记录观察结果）。

 

验证——建立有据可查的证据，高频次保持特定流程的实施，将始终如一地生产出符合预定规格和质量属性的产品。

 

最初的验证工作比较简单，对验证的实际意义理解有限。例如，大多数公司的首次消毒验证，都是在没有对设备进行确认的情况下进行的。一旦验证被确认为一门有用的科学，而不是一时的热潮，其施行方法就会变得严格和正规。

 

验证领域在明确完善验证计划的各个组成部分方面取得了长足的进步。也许最重要的是将活动分为两大类：设备确认和工艺验证。前者（有时又分为安装和运行确认）侧重于处理产品所需的设施、设备和系统。这主要是一种记录工作，其中记录了系统物理组件的细节，作为设备的定义。此外，还要确认设备的运行能力。这项活动为变更控制提供基础依据，从而支持验证工作的长期效用。工艺性能确认（也称工艺验证或性能确认）指确认设备生产产品的可接受性，并在很大程度上依赖于样品的物理、化学和微生物检测结果。

 

很快，人们就发现，为了最大限度地提高验证的有效性，必须将验证更紧密地融入到现行《药品生产质量管理规范》（cGMP）的主流操作中。工艺或系统验证的先决条件包括以下几个方面。这些要素的来源可以在药品和器械的 cGMP 要求中找到（表 1.1）。

 

表 1.1 实施验证的先决条件

 

过程开发 [21 CFR 820.30 - 设计控制] - 为确认要评估的过程、产品或系统而开展的活动。

工艺文件 [21 CFR 21I Subparts F-Production and Process Controls and J-Records and Reports] - 规定设备操作以达到预期结果的文件（批次记录、程序、测试方法、取样计划）（软件）。

设备确认 [21 CFR 211 Subparts C-Buildings and Facilities and D Equipment]--支持工艺中使用的物理设备（硬件）的规格、图纸、检查表和其他数据。

校准--确认数据准确性的方法和控制。

分析方法 [21 CFR 211 Subpart I-Laboratory Controls]--评估工艺对材料的影响的方法。

清洁--[21 CFR 211.67a 设备清洁和维护]--旨在清除设备上先前产品痕迹的专门工艺。

变更控制-[21 CFR 211.67c 设备清洁与维护]-一种正式的过程控制方案，用于评估文件、材料和设备的变更。

 

有了对其依赖关系的这种认识，验证工作就更容易融入整个 cGMP 环境，而不是与之分割。尽管企业可能会有一个验证部门，但它必须得到企业其它部门的支持。例如，使用未经验证的设备，生产没有经过标准检测方法检测的产品，这样开发出来的工艺是不合格的，永远不可能被认为是经过验证的。关键要素必须正确被严格执行，这样才能保证生产出符合标准的产品，并成功通过验证。后面的定义涉及整个组织内更大范围的验证，如下所示：

 

验证是一个确认的程序，它与常规生产方法和质量控制技术相结合，以文件形式保证系统按预期运行和/或产品符合预定规格。

 

1.2 验证的应用

 

在 20 世纪 70 年代初首次用于 LVP 之后，验证的应用迅速扩展到其它灭菌工艺。它也被应用于其它制药工艺的验证，尽管成功与否参差不齐。在灭菌验证过程中，以及在使用无菌工艺生产无菌产品的过程中，应用验证概念并不困难。造成这种状况的主要原因，是无菌产品的质量属性验收标准是通用的，且为定量标准。整个行业已就无菌产品的验证达成共识。有许多监管和行业指导文件概述了对各种灭菌工艺的验证期望，个人和供应商也出版了许多出版物。

 

对于非无菌产品及其相关程序的验证，情况则更加不确定。尽管清洁程序的重要性显而易见，直到 20 世纪 90 年代初，清洁验证才开始受到广泛讨论。即使到了今天，从业者对如何验证这一关键过程仍然感到困惑。对于药物剂型来说，验证的复杂性更为突出。尽管一些关键质量属性，如溶解度、含量均匀性和效价已被广泛认可，但目前并没有统一的验证标准来指导这些方面的工作。现有的药典标准并不适用于验证过程，因为它们样本量小、接受标准过于严格，在大规模商业生产中难以直接应用。四十多年过去了，剂型验证通用标准的缺失依然让业内感到困扰。

 

对水和其它公用系统的验证要求要比对药品本身的验证要求容易一些。公用工程系统的设备确认相对容易，在整个系统中采集的公用工程样品（水、蒸汽、环境控制空气、压缩气体、溶剂等）可直接证明制剂、储存（如有）和交付的可接受性。事实证明，封闭环境和其它受控环境也比较容易验证。它们的物理元素很容易被设备量化，取样可直接确认其操作能力。

 

20 世纪 80 年代末，生物技术首次进入监管领域，验证重要流程的期望随之而来。由于首批生物技术产品是注射药物，企业自然而然地从一开始就对整个生产流程进行验证。因此，各类细胞培养和纯化过程一直受到验证要求的约束，并积累了丰富的验证经验。相比之下，大宗医药化学品行业在接受验证概念方面相对较慢。

 

尽管许多剂型和几乎所有生物技术工艺对环境要求不如无菌产品严格，但一些关键质量属性仍然需要控制，如杂质含量、副产品含量、外消旋混合物（由等量的两种旋光方向相反的异构体组成的混合物）、晶体形态和痕量溶剂。这些因素都表明，即便在非无菌工艺中，验证同样不可或缺。

 

自 20 世纪 80 年代计算机系统首次应用于 cGMP 功能时，它们就开始受到验证要求的约束。为了便于理解，计算机系统常被类比为物理系统：计算机硬件可以像工艺设备一样进行确认，而计算机软件则类似于设备操作程序。这种方法虽然简化了软件验证的复杂性，但对于不熟悉的人来说，易于理解。

 

尽管计算机化系统验证仍是一个重要话题，但不再像最初那样被视为难以驾驭的庞然大物。制药商协会 (PMA) 计算机化系统验证委员会的早期工作，以及后来良好自动化生产规范 (GAMP) 的发展，显著减少了与计算机化系统相关的不确定性。如今，计算机系统的关注点更多集中在数据安全、电子签名、电子记录和数据完整性等问题上。

 

随着计算机化系统的发展，从计算机化系统验证中提取的一个有用概念是 “生命周期模型”。它最初用于计算机软件，后来被应用于整个计算机系统。它建议在设计之初就考虑系统的确认、维护和改进。它在计算机化系统中的作用很大，但在制药过程中的作用可能更大。

 

20 世纪 90 年代初，美国食品和药物管理局（FDA）发起了一项倡议，旨在证明从临床批次到商业生产的过程和数据的一致性。他们强制要求批准前检查，以确保商业材料与关键临床试验材料一致。在这一背景下，“生命周期模型”的重要性凸显出来。将其应用于药品开发、规模扩大和商业生产，能够有效协调相关的支持性信息，类似于软件和计算机化系统的验证。

 

Kenneth Chapman 在这一领域发表了具有里程碑意义的文章 The PAR Approach to Process Validation,FDA 的 Ajaz Hussain 曾表达了对大多数制药企业缺乏工艺知识的担忧，并指出 FDA 之所以发出相关通知，正是因为 Kenneth Chapman 先生的早期努力未能引起足够的关注。

 

开发的目标是确认必要的工艺变量，以确保产品或中间产品的稳定生产。

 

将 “生命周期模型 ”应用于制药业务，能以适当的方式满足行业对合规性和质量的期望，这应该是一个近乎普遍的目标。美国 FDA 在 2011 年修订的《工艺验证指南》中正式承认了这一点，并姗姗来迟地采用了验证生命周期。

 

另一个具有一定重要性的监管发展是过程分析技术 (PAT)。Hussain 博士在美国 FDA 工作时，对这一概念进行了很好的阐述。对许多业内人士而言，PAT 似乎是一项巨大的科技进步，并且似乎可以用来取代验证。对于那些精通自动化的人来说，PAT 只不过是将长期以来的过程控制实践延伸到制药批量生产中而已。

 

熟悉过程控制的工程师会认为，PAT 是依靠过程设备中的传感器安装反馈控制装置。除了对那些不熟悉控制回路的人之外，这并不令人吃惊。毫无疑问，PAT 是有用的，它将提高所生产产品的质量。但是，它不能取代验证。为了使用 PAT 系统，设计者必须确保所安装的传感器能准确反映整个批次的工艺条件，否则它将毫无用处。对这种保证的需求意味着，PAT 系统非但不能取代验证，实际上还必须对其本身进行验证！

 

1.3 为什么验证

 

首先，验证是全球医疗保健行业几乎所有工艺流程的监管要求，无论是制药、生物制剂还是医疗器械。世界各地的监管机构都希望企业对其流程进行验证。统一要求的不断统一，最终将在全球范围内形成对验证的共识。

 

除了合规性之外，验证肯定还有其它好处。然而，由于合规性被强调为主要原因，验证带来的其它好处往往被忽视。几年前，笔者在其工作单位那里发现了验证所带来的一些有形和无形的好处（见表 1.2）。遗憾的是，这些好处很少被量化。以合规为主导的验证计划通常限制了对任何计划成本影响的客观讨论。但是，一旦一个过程或产品经过适当的验证，减少样本量和增加采样间隔就变得合理了。这意味着验证工作可以带来可衡量的回报。除了公用系统外，这种回报很少实现，这也是我们行业实施验证的主要缺陷之一。

 

表 1.2 验证带来的好处

 

提高产量

减少废品和返工

降低公用事业成本

避免资本支出

减少与工艺相关的故障投诉

减少工艺和成品测试

更快/更准确地调查工艺偏差

更快、更可靠地启动新设备

更容易从开发工作扩大规模

设备维护更容易

提高员工对工艺的认识

更快实现自动化

 

许多行业都有验证和类似验证的活动，无论是受监管的还是不受监管的。银行、航空、软件、微电子、核电等行业都采用了与医疗保健生产验证非常相似的做法。产品、工艺和系统的验证活动在其它领域也非常有用，这一点不足为奇。但是，医疗保健行业对合规性的过度关注，可能让我们忽视了验证实践的真正价值。

 

1.4 结论

 

在全球医疗环境中，验证已成为监管要求和日常工作中不可或缺的一部分。全球存在数百万页的验证文档，虽然这些大量的文件并不能直接证明验证的持续存在是合理的，但它们确实为人们提供了对人类健康相关产品质量的信心。验证工作（以及任何可能影响产品质量的活动）能降低患者风险的程度，最终将决定其长期实用性。如果整个行业逐步采纳风险导向的思维方式（这一趋势已经显现），那么某些验证过程可能会更加严格，而其它验证则可能会变得相对宽松，或保持不变。如果验证的实施决策更多地基于财务考量，上述变化的可能性将更大。然而，至少在可预见的未来，验证仍将继续发挥重要作用。

 

2. 厂房设施设计和确认

 

2.1  介绍

 

设计、建造和启动受现行药品生产质量管理规范 (cGMP) 监管的制药和生物制药设施，需要采用与其它生产设施项目不同的方法。这是因为此类设施必须遵从适用法规的具体要求，美国 cGMP 法规 21CFR211 的 C 分节对此进行了全面描述，该分节开头如下:

 

*211.42  设计和施工特点

 

(a) 任何用于制造、加工、包装或存放药品的建筑物，其大小、结构和位置均应合适，以便于清洁、维护和正常操作。

 

这些法规还提供了不少的指导，本章将介绍其中的大部分内容。根据作者的丰富经验，如果开发出一种安全有效、工艺可靠的产品，却希望在设计不佳或不达标的设施中生产，那是没有什么价值的。

 

此外，为了实现生产企业的最终上市目标，把产品送到患者手中，因此必须成功地完成包括工艺在内的验证工作。当然，这就要求直接影响产品质量的设施和生产设备必须符合要求。本章将强调良好设计和良好项目管理实践对实现 cGMP 项目最终目标的重要性。

 

在开始之前，明智的做法是定义和理解项目的目标。项目是一系列相互关联的活动，范围和持续时间有限，并有明确的结果。一般来说，项目的成功是通过投资回报率来定义的。投资项目，例如本章讨论的那些项目，会产生一些持久（即长期存在）的资产，并可能通过这些资产的财务回报来评判。投资项目的成功通常由预算和进度驱动，即投资水平是多少，以及投资多久后会产生价值。工程师和建筑师受过训练，能够在最短的时间内以最低的成本完成项目，同时达到预定的结果。需要注意的是，实现结果还需要第三个驱动因素——资产必须按预期运行。简而言之，第三个驱动因素可以描述为“质量”。

 

有一句谚语经常出现在文献中，网上也经常重复出现：“预算、进度、质量：选其二"。如果形象地解释，这句话的意思可能是，一个项目必须有充足的资金和足够的时间进行规划和执行，才能取得预期成果。这一点是正确的。另一方面，生物制药用户往往将这句话理解为预算紧张、时间紧迫会导致质量差的结果。这当然是无稽之谈。许多 cGMP 项目在实施过程中都会将 “上市时间 ”这一重要因素作为进度的驱动因素。负责任的公司知道，积极的进度安排可能会花费更多的成本，但仍然可以采取严格的预算控制。最终，研究表明，如果采用最佳的项目管理方法，就能实现所有三个目标：按时、不超预算、达到预期的设施质量和产量。本章将探讨这些看似相互竞争的目标实际上是如何协同工作的。第 2.2 节介绍项目的总体情况，第 2.3 节讨论项目活动、交付成果和验证之间的关系，其中验证是质量的一个重要元素。

 

2.2 项目管理

 

在讨论设施项目时，我们应该清楚地认识到，虽然我们以资产回报率来衡量成功与否，但真正的回报率取决于设施和设备在用于产品生产方面的表现。这意味着向患者提供的产品是合格的，没有召回、废品、返工，而且偏差、调查、延误和中断的次数也最少。当然，设施和设备并不会导致所有这些问题；但是，不专业的设计可能会导致其中很大一部分问题。

 

确保项目取得全面成功的最重要因素之一，是采用严格的 “阶段化 ”项目管理系统。阶段控制是指在项目开发过程中应用确定的审查阶段，对范围、预算和进度表进行审查，并授权进一步开展工作。最终的预算和进度表只有在某个确定阶段获得最终批准后才能确认。

 

在建立项目管理结构时，明确界定各种必要的项目活动、里程碑、交付成果以及项目团队成员和其他利益相关方是很有价值的。当然，这可以通过一系列文件、计划、程序、时间表、电子表格等来实现。事实上，这些文件在项目管理结构中都发挥着重要作用。将这些内容组织成一个对用户友好的图形界面（类似于下图所示的 GMP 项目路线图）是很有用处的。虽然本章不是项目管理的入门读物，但了解项目的各个阶段以及每个阶段如何支持和引导验证工作也很重要。

 

2.2.1 A  项目路线图

 

GMP 项目路线图是针对 GMP 项目的有效投资项目管理系统的专有可配置表述，阴影节点表示与验证最密切相关的活动。

 

所示的 GMP 项目路线图是一个通用版本，用于说明和指导有关项目管理和验证的进一步讨论（这只是一个示例，本章内容并不打算对其进行详细论述。项目管理准则是可配置的，每个企业或每个项目都可能是独一无二的）。图 2.1 表示项目的 “前端 ”或规划端，而图 2.2 则与项目实施有关。当然，在现实世界中，有时会出现活动重叠的情况，但本章将强调前期阶段对确保项目成功的重要性，尤其是与 cGMP 合规性和验证有关的活动。许多研究项目管理的专家和组织都大力支持这一原则。路线图这样的图形界面可以通过各种指南和模板的活动链接来使用，以协助团队完成图中每个节点所描述的任务。本章将简要介绍其中一些指南。

 

 

 

 

2.2.2  制定章程

 

在这一阶段，项目启动的首要任务是明确项目的业务需求。业务案例可能涉及商业目标，例如引入新产品或提升生产能力；也可能是为了满足法规要求，如改善设施的环境控制，或者用符合规范的设施取代不达标的设施。业务论证还应考虑其他关键项目驱动因素，比如上市时间、成本限制或预期的投资回报。没有明确商业计划的项目，通常在实施过程中容易遇到困难，成功的可能性较小。

 

2.2.3 概念

 

一旦确定了业务案例并确定了可能的技术解决方案，下一阶段的设计工作就会产生一个概念，通常会在概念设计报告中进行总结。这通常包括以下内容（这既不是最详细的清单，也不是必须的清单，而是根据项目范围和复杂程度而决定的）：

 

场地勘测和场地总体规划

 

土壤样本

 

过程控制策略

 

项目用户要求

 

概念布局图

 

概念性设备布置图

 

概念性主要设备清单

 

工艺流程图

 

公用设施流程图

 

热量和材料平衡

 

初步工艺危害分析

 

人员、材料、产品和废物流程图

 

区域划分和压差方案

 

供暖、通风和空调（HVAC）

 

隔离策略

 

关键公用设施和支持系统的识别

 

验证策略

 

维护策略

 

设计安全理念文件(DSPD)

 

环境影响审查

 

机械/设备机房概念配置

 

材料处理策略

 

洁净服要求

 

概念性 GMP 设计审查报告

 

概念项目进度表

 

概念性项目成本估算

 

2.2.4 基础设计

基础设计 (BOD) 阶段有时也称为基本设计、初步工程或设计开发。该阶段将 “概念 ”发展为更详细的图纸和文件，成为实际建造设施所需的施工图纸和规范基础。BOD 图纸是示意性的，即它们定义了系统组件及其关系和连接，但在空间上还不够精确。

 

下面列出的是典型的 BOD 内容，有时会编入基础设计报告和图纸集。这些内容可能与概念设计有一些重叠，而且根据项目范围和复杂程度的不同而有所不同。对于小到中等规模的项目，可以决定将概念设计和 BOD 阶段合并。

 

总体布置 (GA) 图纸

 

初步专业具体图纸

 

区域划分图

 

管道和仪表图（P & ID）

 

公用设施示意图

 

暖通空调示意图

 

设备清单

 

电机负载清单

 

电气单线/示意图

 

线路列表

 

连接清单

 

仪器索引

 

房间 URS/房间卡

 

自动化理念和控制系统结构图

 

楼宇自动化功能规范

 

结构图

 

过程危险分析

 

安全风险分析：健康危害标准

 

法规、规范和标准审查

 

可施工性审查

 

设计安全计划

 

维护策略

 

采购策略

 

风险管理分析--成本与进度

 

环境审查

 

文件控制和归档索引

 

GMP 设计审查

 

项目成本估算-控制预算

 

项目进度表（第 2 级）

 

系统级影响评估

 

调试和鉴定计划

 

验证计划

 

2.2.5 项目执行--详细设计

详细设计阶段所制定的文件在尺寸、细节和方向上都有具体规定，承建商在建造设施、其集成系统和生产设备时会用到这些文件。这些文件由建筑师、工程师和设备专家（通常是第三方服务提供商和设备供应商）制定。这一阶段也是根据设计信息编写详细调试和确认文件的阶段。施工用详细图纸（IFC）是在详细设计阶段通常要编制的文件之一，具体如下：

 

GMP 设计审查--关键系统

 

设计资质认证

 

项目进度表-E/P/C/V（3 级）

 

建筑装饰、细节和规格

 

机械/设备机房布局

 

土建细节和安装规范

 

反光天花板平面图，简称RCP

 

规划/施工许可

 

暖通空调管道布线图-IFC

 

设备规格

 

施工和安装规范

 

电缆桥架布线图-IFC

 

等轴测图-IFC

 

管道特殊设计细节

 

管道工程规范

 

仪表规范-IFC

 

回路图-IFC

 

过程控制系统（PCS）设计规范

 

建筑自动化设计规范

 

施工安全计划

 

维护计划

 

价值工程选项/报告

 

提交日志

2.2.6 项目执行-施工

在执行阶段，将建造设施、安装设备，并完成施工移交文件。移交文件可能包括：

施工图纸

 

施工质量检查报告

 

压力测试报告

 

坡度检查

 

电机检查和测试报告

 

接地检查

 

焊接检查报告

 

混凝土测试报告

 

设备手册和厂商图纸

 

工厂验收测试（FAT）报告

 

施工完成报告/验收

2.2.7 项目执行 - 调试和确认

基本建设项目的最后阶段（PPQ 运行是在项目的基本建设部分之后）是调试和确认。本手册其它章节 “调试和确认 ”将对此进行详细说明。后续章节将进一步讨论这些问题。

 

2.3 验证管理

路线图上的每个节点对项目交付都很重要。我们将不对每个节点和活动进行审查，而是重点关注那些对验证有最直接影响和/或关系的节点和活动。然而，影响合格设施和验证流程的三个主要因素，也是对整个项目成功贡献最大的因素：

 

团队组织

 

前期阶段：Front-end loading（FEL） 是指在项目实施之前的准备阶段，称为工程前期。FEL 阶段的目的是通过全面的规划和准备工作，确保项目能够顺利进行，并在后续的实施过程取得成功。

项目控制

 

2.3.1 团队组织

在为任何生产项目组建项目团队时，都必须先从确定项目负责人和项目负责管理人员开始，项目负责人通常代表用户群体（如生产部门）。团队核心成员包括技术/工艺专家、工程师/设计师和施工经理。其中一些可能是合格的第三方（承建商）。部分阶段的利益相关者可能不会完全投入项目，包括法务人员、维护人员和研发人员。GMP 项目的特殊性在于，核心项目团队必须包括一名调试/确认负责人、一名验证负责人和一名质量代表。

 

后三者必须是核心项目团队的必要组成人员，对于任何规模较大的项目，这些角色需要全职关注，或者至少被视为承担主要职责。项目越大或越复杂，这些角色就必须越专注。他们在审查和批准对产品质量有影响的所有项目决策方面发挥着至关重要的作用。

 

2.3.1.1 调试和确认负责人

如路线图所示，GMP 基本建设项目的收尾工作是设施和设备的确认。这通常包括由项目资助和管理的所有调试和确认活动。所有生产设备以及对产品质量有直接影响的设施和公用系统（如工艺用水的净化和分配）都要经过确认。在这些领域专家的支持下，及早规划调试和确认工作是非常必要的。

 

2.3.1.2 验证负责人

 

工艺验证通常不由核心项目管理团队直接管理，工艺性能确认（PPQ）批次通常指定用于上市销售，因此不计入生产成本。此外，工艺验证通常需要来自用户或工程团队之外的专业人员参与。尽管如此，GMP 项目在产品开始上市（或临床）销售前实际上并未真正完成。企业需要规划实际的资本投资回报开始时间，以评估产品上市的成功可能性。

 

工艺验证的专业知识对于审核和批准路线图中的设计以及关键 GMP 文件同样至关重要。这确保了验证过程符合标准，并支持项目的顺利推进。

 

2.3.1.3 质量代表

在 GMP 项目中，专职质量团队成员的重要性常常被忽视。许多项目经验表明，在设计和计划阶段未能及时纳入质量部门的意见，将导致项目在后期不得不进行调整。一旦质量部门介入，项目的设计和计划往往需要重新修改。因此，从团队组建到性能确认（PPQ），质量部门必须始终是核心成员，大型项目中甚至应配备全职质量人员。

 

同样重要的是，指定的质量代表必须拥有 GMP 活动和文件的审批权。通常情况下，将审查和讨论工作交给初级团队成员，但最终的审批权却交给与项目无关的高级人员，这种做法是无效的。这一点至关重要，以至于有些企业已将这一质量角色明确写入其 SOP 或质量标准中，规定若组建 GMP 项目团队时没有质量部门的参与，将被视为 GMP 违规行为。