片剂等固体制剂中的药物，特别是难溶性药物，其微粒的粒径及其分布导致溶解速度和溶解度的差异，并影响药物的溶出/释放；而一般的光学显微镜、电子显微镜不能有效地区分药物和辅料，尤其是当药物与结晶性辅料混合成型后、或者药物的规格过小、被大量辅料稀释，原位、定量测定在制剂内的药物粒径与分布几无可能；而采用溶剂提取、分离的方法，会导致部分或全部药物溶解，改变了药物的粒径及其分布。因此，制剂内药物粒径及其分布的测定是一大难题，对于难溶性药物，确定其原研制剂内药物的粒径是仿制该类制剂时首要回答的问题，也是难溶性药物固体制剂一致性评价的一个关键问题。

同步辐射X射线断层显微成像技术（Synchrotronradiation X-ray microcomputed tomography，SR-μCT）基于药物与辅料组成中的元素、密度差异，通过给制剂做CT，原位获得制剂内药物微粒的结构，从而原位测定制剂内药物微粒的粒径及其分布。以硫酸氢氯吡格雷（ClopidogrelBisulfate，CLP）片为例，采用SR-μCT技术，在压片前与辅料混合，测定CLPI型晶体微粒的三维结构特征，压片后再次测定CLP I型晶体微粒片剂的CT，基于CLP I与辅料的密度差异，得到CLP I微粒在片剂内的三维分布特征（下图a）。研究发现在巨大的压力下，比邻的部分CLP I微粒会发生相互黏连（下图c），因此通过软件处理将黏在一起的微粒分割出来，从而得到彼此独立的药物微粒（下图b）。

压片后，巨大的压力可能会影响药物晶体的形态，通过分析CLPI型晶体微粒在压片前后的三维特征，发现其球形度、扁率、椭率等形态学参数分布均发生显著变化。在压片之前，CLP I大多数微粒的体积分布较宽（下图蓝色）。压片之后，一些微粒被撞击、挤压成簇，而彼此孤立的CLP I微粒的体积分布范围更窄（下图红色）。

由每个颗粒的体积计算得到其粒径，发现CLP I微粒在压片前的粒径为108.8±21.6 um（下图蓝色），压片后的粒径为75.2±21.1 um（下图红色）。

综上，同步辐射X射线断层显微成像技术测定难溶性药物在固体制剂的粒径与粒径分布，基于辅料与药物的密度差异，在后期结构数据分析时“滤掉”片剂内的辅料，避免了剂型中辅料的干扰，实现制剂内药物微粒粒径及其分布的无损伤原位检测。该方法解决了固体制剂内药物粒径及其分布的测定难题，具有重要应用价值。