在制药行业，原料药粒度已成为固体口服制剂药物开发和质量控制的关键点之一。药物的粒度及粒度分布可能会对最终药物的性能（如溶解度、生物利用度、含量均匀度、溶出度等）具有显著影响。

（1）从临床疗效讲，减小粒度有可能对生物利用度产生积极的作用；

（2）从安全角度讲，粒度范围未得到合理控制则可能出现批次间体内溶出度和吸收度的不一致，血药浓度曲线峰谷波动大，可能出现安全问题或导致不良反应的增加。

因此，药物的粒度控制对药物的有效性、稳定性及安全性都具有重要影响。本文对药物粒度的国内外相关法规进行汇总，见表1。

表1  国内外法规对于粒度的相关规定

图1 原料药粒度接受标准的制定

何种情况需要制定粒度限度

对于原料药，ICH Q6A明确指出什么情况下需要制定粒度标准，对于影响药物溶出度、溶解度、生物利用度、制剂工艺、稳定性、含量均匀度和外观等的原料药应制定其粒度标准。此外，辅料的粒度分布也可能会影响药品的制剂工艺（如流动性、混合均匀性等），最终可能影响药品的安全性、功效和质量。

采用何种方法进行粒度测定

各国药典对药物粒度的控制均有详细的控制手段。常见的分析方法有筛分法、沉降法、显微镜法、激光粒度测量等。目前，激光粒度分析法成为原辅料和制剂粒度控制重要手段，影响激光粒度测定法的关键因素有以下几点：

（1）取样的代表性：决定测量结果精确度的关键。取样前应从不同方向轻轻滚转样品瓶使粉末混合均匀，使抽取的样本粉末粒径能够代表整体粉末的粒径。

（2） 干净稳定的测量背景：只有在满足系统对光良好、拥有清洁干净的系统及分散介质干净无气泡等条件下才可能获得干净稳定的测量背景，使最高的背景信号强度不要过高、背景信号强度随检测器编号呈指数衰减分布，且随时间保持稳定。

（3）设置合适的光学参数：折射率与遮光度是激光粒度测定法的主要光学参数，对于中值粒径大于几微米的粉末颗粒粒径的测定，光学参数对其影响不大，但对于粒径较小的粉末颗粒特别是中药纳米粉体粒径的测定，光学参数的设置对测量结果影响较大。

（4）合适的分散介质与分散条件：采用湿法测定模式的样品需要选择合适的分散介质并控制超声时间及搅拌速度以使样品中所有颗粒均能够单个悬浮于分散介质中。

如何进行方法开发及相关方法验证

参见：粒度分布测定方法开发策略——湿法

粒度分布测定方法开发策略——干法

粒度分布方法学验证的可接受标准

粒度分析技术应用中的问题和思考

目前激光粒度分析技术在药学中应用已经非常之广泛，但仍存在一些问题：

（1）仪器计算的数据是基于被测粒子相当于球形体积获得，数据未必能够真实反映粒子实际大小；同一批物料采用不同品牌仪器采集的粒径分布数据可能不具有可比性；因此粒度分布在同一品牌测定的重复性是第一位的、准确性是第二位的；

（2）使用米氏散射理论测定粒度前提需要准确获知物料的折射率和吸收率，而这个参数在很多药物和辅料是不易获知的；

（3）同一品牌仪器测定粒度分布时，进样速率、压力、样品盘宽度都可能影响测定结果。

（4）在测定一些乳膏、乳剂、洗剂等样品粒度时，样品可能被稀释，但稀释后样品的稳定性可能影响粒度测定结果等。

国内法规针对不同剂型对原料药或制剂有粒度要求，而ICH从QbD角度出发，粒度对药物性能有影响的对其原料药进行粒度控制。随着国内药物研发技术的发展，法规将不断完善。