全球对生物疗法的需求正在增长，预计到2025年市场将超过400亿美元。在大多数情况下，由于生物分子的复杂性和大分子性质、通过肠上皮的渗透性差以及对胃肠道中酶促降解的敏感性，生物制剂一般通过静脉给药。

然而，许多患者认为注射是痛苦和不方便的，特别是在有慢性病正在接受治疗的情况下。因此，正在研究生物制剂的替代给药途径，例如吸入，以改善全身药物吸收并克服与静脉给药相关的治疗负担。

为了进一步了解生物制剂的吸入给药——这种给药途径的优势及其局限性和挑战，我们讨论了生物制剂的吸入给药。

优势明显

与其他给药途径相比，为什么生物制剂的吸入给药具有吸引力？

传统上，由于口服生物制剂利用度差，生物制剂通过注射或输液给药。然而，多达十分之一的人对注射感到焦虑。输液的管理需要熟练的人员来准备和管理。

通过吸入给药为治疗肺部疾病提供了明显的优势。对于呼吸疗法，它允许药物直接到达作用部位。吸入也可以是递送全身作用药物的可行途径，尤其是因为它通过高全身生物利用度提供快速起效的结果。

吸入作为全身和局部作用的生物制剂给药途径重新引起了人们的兴趣。COVID-19大流行凸显了与肺损伤相关的困难，并且很可能成为推动该领域创新努力的催化剂。

发展障碍

成功开发吸入生物制剂的主要障碍是什么？

在开发吸入生物制剂时需要考虑两个重要方面：制造足够小的颗粒/液滴以供吸入；通过喷雾干燥、冻干或雾化吸入溶液产生的干粉雾化。两者都有可能通过降低活性或蛋白质聚集影响产品质量。生物制品往往是复杂的大分子，因此具有更多潜在的降解位点。必须考虑到预期的递送系统来优化配方和包装系统。因此，必须对药品的关键质量属性(CQA)进行仔细定义和评估。

最后，必须考虑患者因素。任何新型吸入器都必须对治疗效果、依从性和患者生活方式产生显着的有益影响，并且能够证明它在提供所需剂量方面与其他给药形式一样有效。

深入讨论

是否有任何技术进步帮助开发人员克服了与吸入生物开发相关的障碍？

无论精心设计和开发生物制剂，仍然不能保证成功的吸入制剂是可能的。

对影响生物稳定性的因素有了更深入的了解，从而改进了生产可吸入干粉的干燥技术。例如，对于作为水溶液不稳定的生物制剂，了解最佳残留水分含量和赋形剂特性可以为干燥过程的配方提供信息，以确保稳定的干粉。这可以实现室温存储并消除对冷链存储的需求。

一段时间以来，人们已经知道纳米颗粒/纳米抗体可有效克服黏液纤毛自动扶梯或巨噬细胞捕获的肺部清除。由于COVID疫苗的临床试验，这项技术从未像现在这样备受关注，该疫苗含有封装在脂质纳米颗粒中的mRNA[信使RNA]，通过雾化给药。

虽然已经有成功的生物干粉吸入器(DPI)使用某种形式的雾化器输送液体制剂，但更有可能被重新考虑。创新研究现在可以选择雾化器类型，以精确输送到特定区域，例如肺，使用智能雾化器将抗感染治疗深入肺部。正在开发新的DPI 和雾化器吸入器技术，通过在吸入期间向患者或医疗保健专业人员提供药物给药期间的反馈来促进正确的吸入技术。

辅料限制

是否认为用于吸入生物制剂的“批准”辅料数量有限对开发构成了重大挑战？

这当然是一个挑战。肠外生物制剂的辅料数量约为300种；然而，其中只有不到20%被允许吸入。从历史上看，大多数赋形剂已被批准用于支持口服给药的制剂。越来越多的科学理解正在推动药物靶向肺部的特定部位或身体内的部位。生物制剂和其他新吸入药物可能需要新技术或创新技术才能取得成功。

有时可能需要获得新辅料的批准，因为正在采取新产品使能方法。必须根据具体情况评估对新赋形剂的需求，例如当制剂稳定性欠佳，或现有物质无法接受其流动特性时。

赋形剂可能具有优势的一个方面是增加药物在肺部的残留时间，而不是被吸收和运输。这对开发人员来说是一个好的想法，但如果一种新型吸入制剂的目标是全身给药，则需要相反的：非常快速的吸收。在这里，该领域新赋形剂的潜力也很大。

重新设计配方

重新设计配方能否为开发人员提供一种方便的途径来实现生物制剂的吸入制剂？

吸入可能是成功重新设计配制已上市生物制剂的潜在途径，特别是如果更快的起效可能是有益的。然而，在静脉给药的液体制剂中稳定的活性成分在通过吸入给药时并不总是能够表现出稳定性。

现有制剂有可能被雾化；然而，它更有可能需要重新制定。该指示将影响要使用的递送方法和设备的选择。这将决定使用和配方选择。每个都提出了一个新的挑战：在无水分环境中作为干粉制剂的稳定性与液体制剂对雾化过程中剪切力的敏感性。这为简化现有配方提供了机会，例如，去除赋形剂，例如用于稳定喷雾干燥/冻干蛋白质的缓冲盐或非还原糖。

为所选输送系统创建合适的配方需要分析科学家、工艺专家和设备工程师之间的综合方法才能成功。

监管挑战

开发人员在接触吸入生物制剂时是否应考虑任何监管挑战？

该领域存在重大的监管挑战，由于已获批的吸入生物制剂很少，因此各国监管机构的指导很有限。FDA对用于小分子药物的计量吸入器和DPI的指南进行了更新，并于2018年4月发布了新草案，而关于“鼻喷雾剂和吸入溶液、混悬剂和喷雾剂产品”的指南于2002年7月定稿。

吸入领域继续取得显着进展。相关的行业组织，正在努力为吸入生物制剂的开发和注册的创新研究建立最佳实践。

参考：

1. BCC Research,“BiologicTherapeutic Drugs: Technologies and Global Markets,” Market Research Report(April2021).

2. W.Liang,et al.,Pharmaceutics,12(11)1025(2020).

3. J.O.Morales,et al.,AAPS J.,19(May)652–668(2017)[and references therein].

4. FDA,Metered Dose Inhaler(MDI)and Dry Powder Inhaler (DPI) DrugProducts—Quality Considerations,Guidance for Industry,Draft(CBER, April 2018).

5. FDA,Nasal Spray and Inhalation Solution,Suspension,and Spray Drug Products—Chemistry,Manufacturing,and Controls Documentation,Guidance for Industry,(CBER,July2002).