近期，四川大学张兴栋院士团队在科爱出版创办的期刊 Bioactive Materials 上发表了题为“Osteoporotic bone recovery by a bamboo-structured bioceramic with controlled release of hydroxyapatite nanoparticles”的研究论文。该团队基于仿生理念，通过精密调控水热工艺参数，构建了负载多层纳米羟基磷灰石粒子的晶须骨架增强型生物陶瓷（nwHA），实现了粒子的梯度浓度释放以及对骨微环境的调控，提高了陶瓷材料的骨整合性及周边骨的力学性能，首次发现了多孔生物陶瓷内部新骨形成的两种孔径依赖性途径。
1、研究内容简介
骨质疏松症的防治是国家重大战略需求，是困扰临床的重大问题。目前批准用于骨质疏松性骨折治疗的骨填充材料以惰性材料为主，难以实现骨再生。市场迫切需求具备局部治疗功能的新型骨再生修复材料，这也是当前再生医学发展的重点和前沿方向。课题组成员近十年一直从事骨质疏松防治研究。早期以抗骨质疏松药物为对象，研究了双磷酸盐、甲状旁腺素对骨质疏松骨粘弹性力学和微观结构的作用机制（Xiao Yang, Bone 2011, 48:1154; Bone 2013, 52:308; JBMR, 2013, 22:51; J Orthop Res 2016, 34:1147）。2017年课题组牵头承担了“十三五”材料基因组项目，通过高通量制备和筛选，发现特定纳米羟基磷灰石粒子具备疾病治疗功能的科学现象（Acta Biomater 2017, 59; Nano Research, 2020, 13: 2106; ACS appl Mater & Inter, 2020, 12: 37873; Nano Research, 2022, 15: 6256）。应对临床需求，在我国原创性生物材料骨诱导理论的启示和引领下，课题组先后研发了以陶瓷、钛合金、PEKK多孔材料为基底，负载缓释功能性纳米羟基磷灰石，兼具成骨和疾病治疗功能的系列人工骨产品 (Theranostics, 2020,1572; Nano Research, 2022, 15: 6256; Science Advances, 2019, eaax6946; Science Advances, 2020, eabc4704; Science Advances, 2022, eabq7116)。
图1羟基磷灰石陶瓷孔壁晶须生长规律
当前，骨诱导陶瓷材料的设计制备技术仍有待提高，其生物学功能需要进一步挖掘。尤其在骨质疏松所致的局部骨量丢失环境中，如何借助材料学因素激活宿主自身成骨能力，仍是课题组研究的重点。在本文中，课题组进一步优化晶须水热工艺参数，制备了可定量缓释纳米羟基磷灰石粒子的系列多孔骨诱导陶瓷（nwHA1- nwHA4）。骨质疏松个体骨缺损部位植入后，可观察到nwHA2号和nwHA3号陶瓷与周围骨整合良好，无间隙，其内部孔结构中有丰富的新骨长入。另外，nwHA2能够延缓因骨质疏松病程发展而引起的邻近骨丢失，维持了邻近骨的骨量和承力性能。
图2 圆柱型nwHA1- nwHA4陶瓷股骨髁植入骨整合效果；邻近的宿主骨骨小梁重建及力学分析
多孔陶瓷内部的新骨生长过程一直是未解之谜。本文利用动态荧光染色首次观测和研究了新骨形成的规律。陶瓷孔内新骨生长基本分为五类：爬行，桥接，渗透，贴附，连接。根据荧光所示先后顺序，新生骨的动态形成方向大致可归纳为两类：I型成骨，即新骨朝向相邻孔壁形成，呈现贯通两极、包围缩小的趋势，通常存在于较大孔径（200~300 μm）；与之相反，II型成骨，即新骨背离相邻孔壁而形成，新骨基质依孔而生，通常存在于较小孔径（150~250 μm）。同一孔内可能同时存在I型和II型成骨。大孔内通常先发生I型成骨，再发生II型成骨。成骨效果优异的多孔陶瓷，其孔内I型成骨占主导。
图3序贯荧光标记陶瓷孔内骨动态形成：黄色荧光，四环素，第6周注射；绿色荧光，钙黄绿色，第8周注射。A）五种新骨形成类型；B）I型成骨和II型成骨；C）定量分析矿物质沉积速率（MAR）、孔径以及成骨类型之间的关系
综上，本文为课题组在骨诱导陶瓷制备及成骨机理方面系列研究之一。正如物理学家Richard Feynman所述，”There’s plenty of room at the bottom”。物质在纳米尺度仍有许多未知的生物学现象。纳米陶瓷，乃至于超小磷酸钙纳米簇在硬组织修复方面逐步显示出新的卓越性能。生物-纳米材料的相互作用值得我们探索和利用。
