全球的意外怀孕率约为50%。开发高效安全的避孕方案一直是备受关注的话题。现有的避孕方法大多数都针对女性，而针对男性的避孕方法较少，只有佩戴避孕套和结扎手术两种。这两种方法都有各自的局限性。为此，研究人员一直致力于为男性开发避孕药。通过激素途径可以通过干扰精子，成功阻断精子的产生。在临床研究中，基于各种激素方案的男性避孕措施取得了约94%的总体成功率，但会产生诸多副作用。其他策略则侧重于通过基因分裂技术确定的精子发生所必需的非激素靶点。但该方法的实际效果仍然不明，且药物的长期使用可能导致不良副作用。所有这些激素和非激素策略都需要持续数月才能生效，并且在停止治疗后需要相当的时间才能完全恢复生育功能。因此，开发一种按需避孕的短效避孕药仍然是一个挑战。
鉴于此，威尔康奈尔医学院Lonny R. Levin和Jochen Buck团队实现了按需避孕的创新策略，即男性在性交前服用避孕药，实现短期避孕效果。该策略基于可溶性腺苷酸环化酶（sAC）对精子运动和成熟的显著影响。研究发现，单剂量的安全、急性作用的sAC抑制剂在体内的长时间停留会导致雄性小鼠暂时不育。小鼠能进行正常的交配行为，第二天完全生育。该研究为sAC抑制剂用于男性按需避孕药打下了基础，验证了按需避孕策略的有效性，并为单次剂量的按需避孕和男性药物避孕的避孕策略提供了体内实验证明。该策略与目前的其他避孕方式不同，避免了长期服药的潜在风险。该研究以题为“On-demand male contraception via acute inhibition of soluble adenylyl cyclase”的论文发表在最新一期《Nature Communications》上。
威尔康奈尔医学院药理学教授Lonny Levin在接受采访时介绍：在给药30分钟内起效，小鼠在接下来的两个小时内完全不育。到第二天，小鼠完全正常。该化合物不会以任何方式对小鼠产生不利影响。与此同时，它们的性行为和射精是完全正常。
如果证明对人类有效，这种方法将是该领域的巨大进步！美国国家儿童健康与人类发展研究所官员Christopher Lindsey补充道。
安全有效、停留时间长的sAC抑制剂
作者先前的工作证明，选择性靶向sAC的小分子抑制剂能阻断小鼠和人类精子中的许多过程，这些过程对体外受精至关重要。为了保证安全的sAC抑制剂在射精后仍然保持其效力。作者通过对结构辅助药物进行设计，确定了一种更有效的sAC抑制剂，具有更长的滞留时间和药样性能，适合在体内使用，以在动物模型中检测了sAC的功能性。图1a展示了与其母体化合物LRE1和TDI-10229。体外用TDI-11861处理精子会阻断获能，阻碍精子的成熟过程。此外，作者研究了sAC抑制剂的结合动力学。与之前使用的工具化合物TDI-10229的停留时间18秒相比（图1e），的停留时间明显更长，为61.5分钟（图1f）。因此，TDI-11862除了在体外抑制sAC蛋白方面比TDI-10229强约50倍，在细胞测定中比TDI-11861强约15倍外，TDI-11862在sAC蛋白上的停留时间增加了约200倍。实验表明，TDI-11861在体外是安全、有效的，并且在sAC蛋白上具有更长的停留时间，可抵消在无抑制剂的女性生殖道中的稀释效应（图2）。
图1. 有效的sAC抑制剂，能停留更长时间
图2. TDI-11861抑制小鼠和人类精子受精所需的基本功能
sAC抑制剂对精子基本功能的抑制作用
作者评估了雄性小鼠口服sAC抑制剂对体内精子功能的影响。实验结果表明，长停留时间抑制剂TDMI-11861处理的小鼠的精子对碳酸氢盐仍然无反应，精子基本功能被抑制（图3a）。接着，作者评估了口服sAC抑制剂对附睾尾精子运动的影响。实验结果显示，口服TDI-11861治疗的小鼠附睾中的精子基本丧失运动能力（图3b），证实了该按需避孕策略的可行性。雄性小鼠通过单次口服长停留时间的sAC抑制剂会严重阻断cAMP介导的精子功能，并通过体外稀释持续其作用。
图3. 单剂量全身递送的sAC抑制剂阻断小鼠离体精子的基本功能
作者通过研究TDI-11861的体内效应，证实了sAC抑制剂治疗不会影响交配行为或射精，同时，TDI-11861处理小鼠的射出精子是不活动的，其获能诱导的效应被阻断（图4）。因此，给雄性小鼠注射单剂量，长停留时间的sAC抑制剂会阻断射出到雌性生殖道的精子的运动和获能，而不会影响交配行为。
图4. 系统输送的TDI-11861阻断了性交后从子宫取出的射精小鼠精子的运动和获能
最后，作者通过体外稀释的附睾精子的运动性，研究了TDI-11861抑制的时间过程，并评估了sAC抑制剂药代动力学（PK）与生育所必需的精子功能之间的关系。TDI-11861早在静脉注射后15分钟就抑制了精子的运动（图5）。一部分精子在注射后3小时恢复了体外运动能力，随着TDI-11861血液水平的降低，恢复运动能力的精子数量增加。注射后24小时，来自TDI-11861注射小鼠的大多数精子已恢复活力。第二天，小鼠的精子活性完全恢复正常。该化合物对小鼠没有任何不利影响，其性行为和射精完全正常。
图5. TDI-11861对精子运动的抑制与药理学相关
小结：该工作采用了一种在sAC蛋白上具有长停留时间的急性作用的sAC特异性抑制剂，通过小鼠体内实验，证明sAC抑制剂可用于开发安全、非激素、按需的男性避孕药。该研究证明了非激素男性避孕和按需药物避孕这两种开创性人类避孕模式的可行性。
