【提要】 在过去20年中，胶囊内镜不断发展，不仅攻克了消化道检查中小肠这一“盲区”，还向全消化道拓展，相继推出食管胶囊内镜、结肠胶囊内镜以及磁控胶囊胃镜，部分检查已得到临床广泛应用。近年来，胶囊内镜从单纯诊断技术发展到兼具一定诊治功能，各种胶囊的研发与应用也不断拓宽其临床适应证。从技术革新到临床转化，胶囊内镜凭借其无痛、无创、无接触等优势，为广大患者带来了福音。本文回顾总结了胶囊内镜的20年发展史，并对其进行了展望。
【关键词】 胶囊内窥镜； 诊断； 治疗； 并发症
胶囊内镜的成功研发拉开了无痛无创化胃肠道检查的序幕。2000年，胶囊内镜拍摄的首张人体消化道图像刊登于Nature杂志，开创了胶囊内镜的临床应用，并推出首个胶囊内镜产品——“M2A”（Mouth to Anus）。随即，我国的研发单位也成功研制胶囊内镜系列产品，而且性能、图像质量均可与国外产品媲美。20年来，众多研究者不断探索与创新胶囊内镜的临床应用，其性能不断提升，适应证也不断扩展。随着技术沿革，食管胶囊内镜、结肠胶囊内镜以及胃胶囊内镜相继问世，初步实现了全消化道黏膜的可视化。近年，超声胶囊、振动胶囊、采样胶囊等新型诊治功能性胶囊内镜的研发，实现了胶囊内镜从诊断到治疗的飞跃，开创了无痛、无创、无接触式消化疾病诊疗新模式。迄今为止，全球已累计应用胶囊内镜超500万例次，其研发和应用已成为医工结合的转化典范。为此，我们将胶囊内镜过去20年的发展历程做一回顾与展望。
一、小肠胶囊内镜的研发和临床应用
小肠胶囊内镜在不明原因消化道出血（OGIB）、克罗恩病、小肠肿瘤等疾病中均有良好应用价值。2001年，Appleyard等首次探索并明确了胶囊内镜的适应证OGIB；2015年欧洲消化内镜学会（ESGE）指南推荐，胶囊内镜可作为OGIB的一线检查方案。在小肠克罗恩病中，胶囊内镜也有较优的诊断效能，Ben‑Horin等一项纳入61例克罗恩病患者的前瞻性队列研究表明，胶囊内镜可应用于预测疾病复发的短期和长期风险。在诊断小肠肿瘤方面，指南推荐可对存在不明原因缺铁性贫血或OGIB的患者早期使用胶囊内镜进行探查。此外，大量临床研究表明，胶囊内镜在诊断遗传息肉综合征、乳糜泻、非甾体抗炎药相关小肠黏膜损伤等疾病中均有优势，且可降低急诊中低风险上消化道出血患者的住院率，已成为小肠疾病的一线检查方案。
为提升小肠疾病检出率，欧洲指南推荐胶囊内镜检查前口服2 L聚乙二醇以显著改善肠道清洁度；Zeng等提出新型肠道准备方案，即在胶囊内镜抵达小肠后饮水500 mL/h，发现该方案可有效改善小肠近端和中段1/3的内镜视野，且远端小肠的阳性病灶检出及检查完成率均优于对照。新技术的进展和人工智能在胶囊内镜中的运用，大大降低了医师的平均阅片时间，显著提升了小肠疾病临床诊断的效率。在新冠疫情期间，无接触式诊疗尤为重要；胶囊内镜由于操作简便、可随身佩带传感器，能够使医师进行远程医疗，降低交叉感染的风险，在特殊时期的急诊消化性出血等疾病诊疗中独具优势。随着技术发展，胶囊内镜性能更加完善，检查模式日趋成熟，也体现了胶囊内镜在特殊环境、针对特殊患者的应用价值。
二、食管胶囊内镜的研发与临床应用
由于传统胶囊内镜受重力作用，通过食管速度过快，易导致病灶漏检。2004年，Eliakim等设计了一款双镜头高拍摄频率的食管胶囊内镜，在对17例胃镜检查患者自身对照研究发现，食管胶囊内镜显著提升了食管黏膜检查的全面性。通过性能优化，第3代上消化道胶囊内镜有着更高的齿状线检查完成率（92.5%）。在疾病的检出方面，一项纳入106例患者的研究结果表明，食管胶囊内镜诊断反流性食管炎和Barrett食管的诊断灵敏度和特异度接近100%。在食管静脉曲张的检查中，国际多中心研究发现，食管胶囊内镜与胃镜在该疾病的诊断方面具有高度一致性，且前者的患者接受度和依从性较高。在食管癌筛查方面，食管胶囊内镜对食管鳞癌高危患者的诊断敏感度为63%、特异度为86%，且安全性优；新一代高频食管胶囊内镜的食管癌筛查敏感度显著提升，达73%~90%，但后续仍需大样本研究评估。
许多学者在技术方面进了创新性的探索，如提高食管胶囊内镜拍摄频率和借助外力提升食管检查完善率。2005年首个系线食管胶囊内镜研发成功，随后有学者研发出可分离式系线磁控胶囊内镜，不仅在食管疾病的诊断中与传统胃镜具有高度一致性，还可在检查食管后通过中空的系线注入空气、分离胶囊内镜继续检查胃和小肠，使胶囊内镜运用效率最大化。在静脉曲张高出血风险患者的筛查方面，可分离式磁控胶囊内镜的总体诊断准确度高，与传统胃镜结果基本一致，实现了食管疾病的无创化评估。
三、结肠胶囊内镜的研发和临床应用
经口吞服的胶囊内镜若想实现结肠检查，就需改善其电池续航。2006年Eliakim等研发的第1代结肠胶囊内镜，启动3 min后休眠105 min，总工作时长达10 h，以确保结肠检查时具备充足电量。2009年具有高拍摄频率、宽视野的第2代结肠胶囊内镜问世。2021年一项系统评价指出，结肠胶囊内镜对>6 mm的息肉敏感度为79%~96%、特异度为66%~97%，对≥10 mm的息肉敏感度为84%~97%；在结直肠癌筛查方面，结直肠癌检出率波动在64%~100%，与传统结肠镜相当。Vuik等纳入462例无消化道症状受试者，发现94.7%的结肠胶囊内镜可达降结肠，99.3%发现阳性病灶，证实结肠胶囊内镜可作为无症状人群消化道疾病的筛查工具。
对于全肠道检查，2018年推出全肠胶囊内镜（PillCam Crohn’s Capsule，Panenteric胶囊内镜），其工作时长≥10 h，具备双摄像头，可实现4~35帧/s自适应变频，小肠+结肠的检查完成率超80%，通过分段式书写检查报告（即小肠Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ段+结肠段）明确病变部位。该全肠胶囊内镜不仅可全面评估病变广泛的肠道疾病分布与活动情况，且可在胃镜检查阴性的消化道出血患者中检出病灶。在人工智能的辅助下，结肠胶囊内镜识别结直肠肿瘤的敏感度、特异度和准确率分别为79.0%、87.0%和83.9%。此外，结肠胶囊内镜在COVID‑19暴发期间，减少了传统结肠镜检查交叉感染的风险，拓宽了结肠胶囊内镜的应用范围，为结肠疾病检查提供更加多样的选择。
四、胃胶囊内镜的研发和临床应用
传统胶囊内镜是基于胃肠道蠕动，被动运输观察。与食管和小肠不同的是，胃腔体积庞大且有褶皱，如何对胶囊内镜精准导航和控制，使其主动观察胃黏膜是一项难题。2010年Swain等将Given结肠胶囊内镜与热敏磁铁结合，推出首例手柄式磁控胶囊内镜，实现胶囊内镜在食管、胃腔内的平移和旋转，但尚不能精准调控。随后Rahman等推出最大磁场强度0.5 T的手柄式磁控胶囊内镜“MiroCam”，对上消化道解剖结构标志的成功观察率较优，但其对胃食管交界处和胃底的观察清晰度以及近距离观察胃黏膜能力欠佳；后有前瞻性队列研究表明，在复发性或难治性缺铁性贫血患者中，手柄式磁控胶囊内镜的耐受性更好，且检查效果优于传统胃镜。Rey等于2012年首次在人体通过MRI磁控胶囊内镜，与传统胃镜相比，MRI式磁控胶囊内镜的胃解剖标志物检查完成率为85.2%~93.4%，但未见后续临床推广应用。
长海医院消化内科团队于2012年率先研发出全球首台利用机械臂体外高强度永磁体，实现对胶囊内镜运动导航进行精准磁控的胶囊胃镜系统，并获国家药品监督管理局医疗器械注册证。全国七中心大样本研究结果表明，该系统敏感度、特异度均超90%，且诊断准确率为93.4%，在未漏诊溃疡等重要病变的基础上，还发现了常规胃镜漏诊病灶。为解决胃内黏液及气泡影响胶囊内镜观察的难题，我国学者首创“饮水+祛泡剂+祛黏液剂+结合体位改变”标准化胃准备方案，扩张了胃腔，提高了胃内清洁度，提升了胶囊内镜检查完成率。目前，磁控胶囊胃镜在儿童、老年人、胃镜检查高风险人群（颞下颌关节脱位史、高血压、心绞痛、脑梗等）、抗血小板药物相关胃肠道黏膜损伤人群，以及胃癌早期癌筛查中均安全有效地运用。通过性能革新，2019年第2代磁控胶囊胃镜系统的自适应帧率更优、视野更宽、图像分辨率更佳、电池续航时间更久，显著优化胶囊内镜的临床应用；人工智能的引入进一步助力磁控胶囊胃镜的实时诊断和病灶定位，从而避免医师的漏诊、减轻阅片负担。在新冠疫情期间，无接触磁控胶囊胃镜平台的建立实现了远程操作及云阅片，其完成率为100%，且操作舒适性、可视化和患者依从性方面与平时无异，能够安全且有效地通过物理隔离实现“零交叉感染”。
五、功能胶囊内镜的研发和临床应用
除观察性能的不断提升外，光电动力等技术的革新为胶囊内镜赋予了更多功能。在检查功能的拓展方面，3D成像、超声、光学频域成像与胶囊内镜相结合，使得胶囊内镜能够对肠道黏膜深层结构进行探索。在诊断功能的拓展方面，海绵拉网胶囊可采集食管细胞，与人工智能的结合可减少92.5%的非必要胃镜检查，在食管癌的筛查中具有重要优势；无线动力胶囊“Smartpill”的研发可实时采集腔内pH、温度和压力，其微型化与无创化为消化道理化参数的测量带来更精准的结果［56］。我国学者亦研发出磁控采样胶囊，在磁控下无创且准确地完成肠道取样，与手术采样结果高度匹配，在研究肠道菌群和代谢组学等胃肠生物信息方面准确可行。此外基于多种自主运动和精准定位的组织活检胶囊的研发，如微型夹持器胶囊、旋转刮擦组织胶囊、微型钳口胶囊、磁驱动活检胶囊等，进一步拓宽了胶囊内镜的应用前景。
在治疗方面，胶囊内镜可分为药物递送胶囊和物理治疗胶囊。前者在胶囊内镜内部存储药物，通过磁线圈相斥、弹出式针头注射或超声加强等方式将药物精准释放到病灶位置，实现靶向给药。后者是通过自身体积、光、电、机械运动对相关疾病进行物理治疗，如通过自身球囊膨胀帮助体重减轻的胃减容胶囊、用于治疗幽门螺杆菌的蓝光胶囊、恒流电信号刺激肠壁的无线电刺激胶囊、通过对肠壁的物理机械振动刺激治疗功能性便秘的振动胶囊以及通过压力或释放止血夹进行治疗的止血胶囊，该类治疗型胶囊具有非侵入性、损伤小的特点，且部分已在临床中转化，极大丰富了胶囊内镜的适应证。
六、胶囊内镜不良事件预防与处理
在临床应用中胶囊内镜检查仍有不良事件发生。胶囊内镜滞留是最受关注的不良事件，其定义为胶囊在消化道内超过2周未排出并经过腹部平片确诊，或需要消化内镜或手术等干预措施取出。该不良事件可能造成肠梗阻、肠穿孔等临床并发症，需高度重视。胶囊内镜滞留的主要原因是已确诊的克罗恩病，滞留率高达4.29%，其次为肿瘤等导致肠道狭窄的疾病。为降低胶囊内镜滞留风险，需对有无肠腔狭窄进行评估：除影像学检查外，探路胶囊的应用为胶囊内镜禁忌人群提供更直观的结果，其应用可降低5.04%的胶囊内镜滞留。指南建议对于炎症性肠病等滞留高风险的人群，可先行探路胶囊检查，降低滞留风险。胶囊内镜滞留目前主要通过开腹手术的方式取出，但近年来内镜治疗的比例逐渐上升，研究表明双气囊小肠镜取出滞留胶囊内镜的成功率可达86.5%，可降低开腹手术的创伤。
胶囊内镜检查的不足，以小肠检查不全备受关注，其根本原因在于患者胃肠动力不足导致胶囊内镜在电池续航时间内不能抵达回盲部，以及肠腔清洁度差导致胶囊内镜视野受限。既往研究表明，胃排空时间延长、腹部手术史、长期卧床史、肠道准备不佳等与胶囊内镜小肠检查不全显著相关。研究者通过肠道准备、促动力药（如甲氧氯普胺、莫沙必利等）的使用、实时监测、内镜干预、磁控诱导过幽门等技术干预，使小肠检查不全发生率近年来逐步下降，为避免消化疾病的漏检奠定基础。
七、总结与展望
经过多年发展，胶囊内镜作为消化领域一种新型的精细、电子、程序化的检查方案，凭借安全、舒适的优点，检查适应证不断拓宽。随着技术的进步，不仅检查范围从小肠延伸至全消化道，操作控制上从被动变为主动，而且得益于人工智能的助力，使得胶囊内镜检查更快更准，并由诊断向治疗发展。在未来，相信胶囊内镜会提供一种由表及里、由宏观到微观、由直观诊断到细胞组织学诊断的全消化道诊治模式，为人类的健康做出重要贡献。
引用本文：
王元辰,廖专,李兆申.胶囊内镜二十年之路[J].中华消化内镜杂志, 2023, 40(5): 337-342.
Wang Yuanchen, Liao Zhuan, Li Zhaoshen.Capsule endoscopy over two decades[J].Chin J Dig Endosc, 2023, 40(5): 337-342.
DOI: 10.3760/cma.j.cn321463-20221128-00366.
