引言
本文带大家通过查询药典及参比制剂资料等信息，系统的分析原辅料和制剂的物理、化学、生物及微生物性质，为后期的小试开发工艺参数提供依据。
1、原料药性质及稳定性
1.1原料药性质
1.1.1原料药性质查询方式
（1）中国药典；
（2）主流国家（欧美日）药典；
（3）购买原料药小样（多厂家购买，数量够原辅料相容即可），询问其要原料药全套资料，包括原料药性质、杂质谱、元素杂质及致突变等资料。
（4）参比制剂资料中关于原料药的信息，如美国的review、日本的IF文件、欧洲的审评报告等资料。
（5）百度学术、中国知网、PubChem及药智网等网站；
1.1.2原料药性质汇总
常规剂型的考察项目通常包括：性状（外观、旋光度或比旋度等）、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、杂质（工艺杂质、降解产物等）、对映异构体、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。
特殊剂型的考察项目包括：黏度、分子量及分子量分布等。
无菌制剂的考察项目通常包括：细菌内毒素/热原、无菌等。
1.1.3原料药性质解析
（1）性状（外观、旋光度或比旋度等），与产品的安全性及有效性相关，性状的改变间接显示出产品质量或生产工艺的改变，性状控制不低于中国药典标准且符合制剂使用要求；
（2）酸碱度，影响产品的稳定性，进而影响产品的安全性和有效性，酸碱度控制不低于中国药典标准且符合制剂使用要求；
（3）溶液的澄清度与颜色，影响产品的安全性和有效性，溶液的澄清度与颜色控制不低于中国药典标准且符合制剂使用要求，若易受光、热、氧等条件影响，先控制使用中环境条件，若控制效果不理想，需对其内控收紧限度；
（4）杂质（工艺杂质、降解产物等），影响产品的安全性和有效性，区分杂质类别及性质，结合Q3A（R2）：新原料药中的杂质及Q3B（R2）：新药制剂中的杂质等标准分析，杂质需符合中国药典，若易受光、热、氧等条件影响，先控制使用中环境条件，若控制效果不理想，需对其内控收紧限度；
（5）对映异构体，对映异构体的改变间接显示出产品质量或生产工艺的改变，进而影响制剂的安全性和有效性，对映异构体控制不低于中国药典标准且符合制剂使用要求；
（6）晶型，影响产品的溶解度及溶出度等，进而直接影响产品的安全性和有效性，晶型控制不低于中国药典标准且符合制剂使用要求；
（7）粒度，影响物料的溶解性，进而直接影响产品的安全性和有效性，粒度控制不低于中国药典标准且符合制剂使用要求；
（8）干燥失重/水分，原料药含有较大量的水分时，不仅使其含量降低，还会引起水解或发生变质，从而使药物失效，进而直接影响产品的安全性和有效性，干燥失重/水分控制不低于中国药典标准且符合制剂使用要求；
（9）含量，含量影响投料准确性，含量过低直接影响产品的安全性和有效性，含量控制不低于中国药典标准且符合制剂使用要求；
（10）黏度、分子量及分子量分布，控制不低于中国药典标准（若收录）且符合制剂使用要求；
（11）细菌内毒素/热原，直接影响产品的安全性和有效性，控制原辅包、生产设备及注射用水等多途径的细菌内毒素不高于制剂标准，尽量形成细菌内毒素/热原控制策略，若形不成细菌内毒素/热原控制策略则需要对原料药或制剂进行内控，细菌内毒素/热原控制不低于中国药典标准且符合制剂使用要求；
（12）无菌，直接影响产品的安全性和有效性，有无菌检查项的制剂控制原料药的无菌，无菌控制不低于中国药典标准且符合制剂使用要求；
1.2原料药稳定性
1.2.1原料药稳定性查询
（1）购买原料药小样（多厂家购买，数量够原辅料相容即可），询问其要原料药全套资料，包括原料药性质、杂质谱、元素杂质及致突变等资料。（重点关注）
（2）参比制剂资料中关于原料药的信息，如美国的review、日本的IF文件、欧洲的审评报告等资料。（重点关注）
（3）百度学术、中国知网、PubChem及药智网等网站；
1.2.2原料药稳定性汇总
（1）国际气候带
中国总体来说属亚热带，部分地区属湿热带，故长期试验采用温度为25℃±2℃、相对湿度为60%±5%，或温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%，与美、日、欧国际协调委员会（ICH）采用条件基本是一致的。
原料药物进行加速试验与长期试验所用包装应釆用模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。
（2）原料药稳定性重点考察项目
（3）原料药稳定性试验选择条件一般原则
（4）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用1批原料药物进行；如果试验结果不明确，则应加试2个批次样品。生物制品应直接使用3个批次。加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。
（5）原料药物供试品应是一定规模生产的。供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料药物合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。每批放大试验的规模，至少是中试规模。大体积包装的制剂，如静脉输液等，每批放大规模的数量通常应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。
（6）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与拟上市产品一致。
（7）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。
（8）若放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
（9）对包装在有通透性容器内的药物制剂应当考虑药物的湿敏感性或可能的溶剂损失。
1.2.3原料药稳定性解析
（1）外观、物理常数、功能试验，外观、物理常数、功能试验（如颜色、粘度、硬度等指标）稳定性过程中应符合规定，若超过标准限度要求，通常被定义为“显著变化”，不可被接受；
（2）降解产物，降解产物（即有关物质）稳定性过程中增长速度应不高于参比制剂，若降解产物（即有关物质）超过标准限度要求，通常被定义为“显著变化”，不可被接受；
（3）pH值，pH值稳定性过程中应符合规定，若超过标准限度要求，通常被定义为“显著变化”，不可被接受；
（4）含量，含量与初始值相差5%；或釆用生物或免疫法测定时效价不符合规定，通常被定义为“显著变化”，不可被接受；
2、辅料性质及稳定性
2.1辅料性质
2.1.1辅料性质查询方式
辅料性质查询方式同原料药一致，重点关注抗氧剂、抑菌剂等特殊辅料性质；
2.1.2辅料性质汇总
辅料性质汇总同原料药一致，重点关注抗氧剂、抑菌剂等特殊辅料性质；
2.1.3辅料性质解析
辅料性质解析同原料药一致，重点关注抗氧剂、抑菌剂等特殊辅料性质；
2.2辅料稳定性
2.2.1辅料稳定性查询
辅料稳定性查询同原料药一致，重点关注抗氧剂、抑菌剂等特殊辅料稳定性；
2.2.2辅料稳定性汇总
辅料稳定性汇总同原料药一致，重点关注抗氧剂、抑菌剂等特殊辅料稳定性；
2.2.3辅料稳定性解析
辅料稳定性汇总同原料药一致，重点关注抗氧剂、抑菌剂等特殊辅料稳定性；
3、制剂性质及稳定性
3.1制剂性质
3.1.1制剂性质查询方式
制剂性质查询方式同原料药一致，重点关注特殊剂型如滴眼剂、胶束等特殊制剂；
3.1.2制剂性质汇总
制剂性质汇总同原料药一致，重点关注特殊剂型如滴眼剂、胶束等特殊制剂；
3.1.3制剂性质解析
制剂性质解析同原料药一致，重点关注特殊剂型如滴眼剂、胶束等特殊制剂；
3.2制剂稳定性
3.2.1制剂稳定性查询
制剂稳定性查询同原料药一致，重点关注特殊剂型如滴眼剂、胶束等特殊制剂；
3.2.2制剂稳定性汇总
制剂稳定性汇总同原料药一致，重点关注特殊剂型如滴眼剂、胶束等特殊制剂；
3.2.3制剂稳定性解析
制剂稳定性解析同原料药一致，重点关注特殊剂型如滴眼剂、胶束等特殊制剂；
4、附带溶剂及配件性质及稳定性
4.1附带溶剂及配件性质
附带溶剂及配件性质不劣于参比制剂，信息处理方式同制剂一致；
4.2附带溶剂及配件稳定性
附带溶剂及配件稳定性不劣于参比制剂；
5、总结
本篇通过查询药典及参比制剂资料等信息，系统的分析了《注射剂项目研发生产策略全解析》中（原辅料性质及制剂稳定性），深入了解了其物理、化学、生物及微生物性质及稳定性，为后期的小试开发工艺参数提供依据。
6、资料收集途径
1、https://db.yaozh.com/（药智数据库，很全面，90%以上的资料都有）
2、https://xueshu.baidu.com/（百度学术，查制剂的文献资料等）
3、https://www.baidu.com/（百度，查上市历史、销售数据等）
4、https://www.drugfuture.com/pmda/（日本上市药品数据库，查处方、说明书等）
5、https://db.ouryao.com/（中国药典、法规及标准，查药品及检测标准等）
6、https://www.cde.org.cn/ （国家药品监督管理局药品审评中心，查原辅料上市信息及指导原则等）
7、https://www.canbigou.com/directory.html （参比购，查参比制剂目录）
8、https://www.drugfuture.com/fda/ （美国FDA药品数据库(U.S. FDA Drugs Database)，查处方、说明书等）
9、https://www.drugfuture.com/ema/（欧盟EMA药品数据库，查处方、说明书等）
10、https://drugx.cn/ （药研导航，查各国药监局及药典等）
