1、介绍和背景
近年来，FDA 收到了越来越多的 510(k) 申请，这些申请涉及使用蒸汽、干热、环氧乙烷 (EO) 和辐射等传统灭菌方法以外的其他灭菌方法的无菌器械。FDA 在使用其他方法（如汽化过氧化氢、臭氧和flexible bag systems）方面拥有丰富经验，现在认为这些方法是已确立的方法/established methods。然而，FDA认识到，最近开发的方法可能会有改动，而且正在开发和提议用于制造I类和II类器械的原始创新消毒技术也可能会有改动。FDA认为这些都是新颖方法/novel methods。
根据FD&C第513(f)(5)条，FDA不得因未遵守与实质性等同决定无关的任何法案规定(包括未遵守GMP)而扣留510(k)许可，除非FDA发现不遵守该规定“将潜在地对人类健康构成严重风险”。FDA认为，新型灭菌技术如果操作不当，很有可能无法充分保证无菌。
因此，应密切评估使用这些技术灭菌的器械是否符合 GMP。由于存在感染风险，如果不能确保无菌，就会对人体健康造成严重危害。因此，FDA打算在批准采用新型灭菌工艺灭菌的器械的 510(k) 之前，对生产设施进行检查。对使用这些灭菌技术进行灭菌的器械的生产设施进行检查，将有助于确保这些器械的安全性和有效性，并降低对人类健康的风险。
2、指南范围
本指南的适用范围仅限于对标注为无菌的器械进行 510(k) 审查，这些器械须采用基于微生物灭活的工业终端灭菌工艺。这些工艺的例子包括辐射、蒸汽、环氧乙烷和新技术消毒工艺。
除外，以下内容不包括在本指南中:
灭菌器本身是符合510(k)的医疗器械
依赖于微生物排除(而不是微生物灭活)的工艺不在本指南的范围内。微生物排除工艺的实例包括制药生产中常用的灭菌过滤方法和无菌工艺
用于对含有动物源性材料的医疗器械进行灭菌的工艺。即人类或动物组织)不属于本指南的范围。FDA建议联系负责审核您的器械的分支机构，讨论有关含有人类或动物来源材料的器械的问题。为了帮助申办方解决与病毒污染相关的担忧或问题，FDA建议审阅美国药典、<Viral Safety Evaluation of Biotechnology products derived from cell lines of human or animal origin>及相关文件。
包括使用液体化学灭菌剂的工艺
打算由一次性器械的再处理器使用的进程。
关于在医疗机构进行再加工的可重复使用器械的清洁、消毒和灭菌的信息(以及在医疗机构提供非无菌的一次性器械)。
最后FDA指出，生产环境中使用的灭菌方法符合FDA质量体系QSR 820要求。
3、灭菌方法
FDA 认为，目前在生产环境中用于医疗器械灭菌的灭菌方法分为两类：已确立的方法/established methods和新颖方法/novel methods，下面定义了这些流程，并将确立方法和新颖方法做了具体示例。
A.已确立的方法/established methods
1.Established Category A
这些方法具有长期安全有效的使用历史，如大量文献、510(k)s的批准或上市前批准(PMA)申请的批准，以及令人满意的QSR 820检查。对于已建立的方法，如干热、EO、蒸汽、辐射和汽化过氧化氢，有FDA认可的开发、验证和常规控制的自愿共识标准。
实例
- 干热
- 环氧乙烷与装置一起置于固定的硬质腔体中
- 湿热或蒸汽
- 辐射（如伽马射线、电子束）
- 汽化过氧化氢 (H2O2)
2.Established Category B:
还有其他一些已确立的方法，没有FDA认可的专门共识标准，但有关于开发、验证和日常控制的公开信息。
如果 FDA 先前已对使用离散周期参数的特定灭菌器的灭菌开发和验证数据进行了评估，并确定验证方法是适当的，FDA就认为这些方法是 Established Category B。
实例：
- 臭氧 (O3)
- flexible bag systems（如flexible bag systems中的环氧乙烷、扩散法、注射法）
然而，对于那些具体工艺似乎未经FDA评估的情况，或者是因为FDA批准的消毒器的参数已被更改，或者是因为在以前批准或核准的呈件中未对工艺验证数据进行评估并发现其充分性，FDA认为这些方法是新方法。
B.新颖方法/novel methods
这些是新开发的方法，很少或没有公开的信息，没有FDA通过FDA批准的510(k)或批准的PMA对灭菌开发和验证数据进行全面评估的历史，也没有FDA认可的关于开发、验证和常规控制的专用共识标准。新型灭菌方法是FDA尚未审查并确定足以有效灭菌器械以用于其预期用途的方法。
使用未经FDA批准或未经科学文献确认为化学灭菌剂的化学品的灭菌方法将被视为新颖方法。
此外，使用化学物质组合的灭菌方法，并且该组合之前未被FDA批准或作为灭菌剂，将被认为是新颖的，即使组合中的单个化学物质之前已被独立批准或作为化学灭菌剂。
FDA还认为，某些特定工艺似乎没有经过FDA评估的方法是新颖的，因为FDA批准的灭菌器的参数发生了改变，或者因为工艺验证数据没有经过评估，在之前批准或批准的提交文件中被发现是足够的。
实例：
- 蒸发过氧乙酸
- 高强度光或脉冲光
- 微波辐射
- 声波
- 紫外线
4、标记为无菌的器械灭菌信息
A. Established Sterilization Methods
1.申办方应确保提交的 510(k) 申请包括以下所有信息:
a. 灭菌方法说明；
b. 灭菌腔室的说明（如非硬质固定灭菌室（如软袋）；
c.Established Category B所述的方法：
- 如果灭菌器已获得 510(k) 许可，则应提供 510(k) 编号以及灭菌器的品牌（即制造商）和型号。此外，提交的材料应说明灭菌器获得许可的周期是否被更改；
- 如果灭菌器未获得 510(k) 许可，应说明这一点；
- 如果灭菌方法已通过 510(k) 许可或使用该方法的器械获得 PMA 或 HDE 批准，则应说明先前对该方法进行过评估的提交文件编号或包含该信息的器械主文件的标识。此外，提交的材料应说明先前在通过审核或批准的材料中评估过的周期是否已被更改；
d.消毒场所;
e.在辐射灭菌情况下，辐射剂量;
f.对于化学灭菌剂(如EO、H2O2)，器械上残留的最大灭菌剂水平，并解释为什么这些水平对于器械类型和患者接触的预期持续时间是可接受的。
在EO灭菌的情况下，CDRH已经接受EO剩余
基于目前认可的标准版本的信息ISO 10993-7
2.关于灭菌方法，申办者应说明用于验证灭菌周期的方法（如半周期法 对于灭菌方法，申办者应提供用于验证灭菌周期的方法（如半周期法）的说明，但不应提供验证数据本身。而不是验证数据本身。申办者还应说明所使用的所有相关 使用的共识标准，并说明未达到标准的任何方面。未达标的方面。在没有公认标准的情况下，应全面说明验证过程和完整的验证程序。在没有公认标准的情况下，应提交并审查过程的全面描述和完整的验证协议.
3. 申办者应说明标记为无菌的器械的无菌保证等级(SAL)为10-6，除非器械仅用于与完整皮肤接触。FDA建议仅用于与完整皮肤接触的器械的SAL为10-3。对于与替代性SALs相关的问题，我们建议与FDA直接协商和提交前会议。
4. 热原性检测用于帮助保护患者免受革兰氏阴性细菌内毒素或其他热原来源(如物质介导的热原)引起的发热反应的 风险。为了解决细菌内毒素的存在，属于以下类别的器械应符合热原限制规范:
•植入物;
•与心血管系统、淋巴系统或脑脊液直接或间接接触的器械，包括因类似全身暴露而存在的器械;
•标记为非热原的器械。
注:除非能完全清除致热原，否则FDA建议使用“非致热原”或“符合致热原限制规格”，而不是“无致热原”。此外，对于应符合热原限制规范的器械,FDA 建议在标签上声明该器械是非热原的。
申办方应提供以下信息:
a.用于确定器械是否符合热原限度规范的方法的描述(例如，细菌内毒素试验(BET)，也称为鲎试剂(LAL)试验);
b.确认将对每个批次进行内毒素检测的声明，如果没有，则根据FDA指南的建议，关于工艺测试和/或成品放行中使用的抽样计划的信息
c.所选测试极限的确定;
d.支持选定内毒素限度的解释。
5. 申办者应提供包装(无菌屏障系统)的描述，以及如何保持器械的无菌性，以及包装测试方法的描述，但不包括包装测试数据
B. Novel Sterilization Methods
除了上述部分中确定的信息外，申办方还应在510(k)中提供以下关于所有新型灭菌方法的信息:
1. 对灭菌过程进行全面描述;
2. 用于验证灭菌周期的方法(如半周期法);
3. 验证方案;和
4. 灭菌验证数据。提交的文件还应列出任何适用的已发表的科学文献。对于新的灭菌方法，FDA也可能要求基于提交审查的特定器械的额外信息。
