无菌药品需要接受容器密封完整性（CCI）测试。这对于确保容器保护产品免受污染并保持一定的效力水平至关重要。

CCI的测试方法不断改进，变得更加有效和可靠，并且基于现有监管指南正在开发可靠和有效的行业主导框架。先进技术、监管指导文件和行业框架这三个因素正在创建容器 CCI 的全面方法。全面方法考虑所有影响因素，并尝试从最终产品和流程中解决质量问题。尽管并非所有质量问题都可以预防，但正确的框架可以减轻剩余的质量风险。

1、是什么让测试变得全面？

这个词对于测试方法的整体性并没有清晰一致的含义。全面方法基于以下理念：CCI 测试不应在范围上孤立，而应考虑成为整个产品生命周期的完整策略的一部分。所执行的测试应改进开发过程中的上游设计，这是遵循质量源于设计 (QbD) 原则的理想概念。

虽然监管机构尚未对 CCI 的整体观点发表评论，但整体观点和监管指南是一致的。两者都有一个简单的前提：了解影响产品质量的所有风险因素并科学地解决它们。实施控制策略旨在发现、捕获和消除质量风险。CCI 是一种动态关键质量属性 (CQA)，可以随时间变化。原则上，全面方法建立了对 CCI 动态和风险的理解，并在很大程度上依赖于 QbD。它将尽可能多的责任从上游的控制策略转移到设计阶段，从而减少了检测下游质量问题的需要。整体全面就意味着设计过程创造了具有内在质量的产品和过程。

2、如何管理风险

通常认为，产品从一开始就具有质量。质量问题可以分为两种类型：可以通过设计解决的系统问题和不能通过设计解决的系统问题。管理风险需要设计预期的质量问题并测试不可避免出现的随机质量问题。测试在整个产品生命周期中至关重要，以确保质量，并且应该在此过程中产生可操作的数据。

风险不是静态的；它可以分为可预见的已知风险和难以检测的未知风险。CCI的全面方法可以有效地消除遵循某种模式的已知质量问题。对于其他而言，定期测试最终产品的某种制度是确保质量的唯一方法。在产品生命周期的关键阶段进行的持续测试将确认产品符合设计和持续生产的质量标准。

对于高风险应用，综合方法需要在设计过程中进行更好的 CCI 测试，并在灌装完成后制定有效的抽样计划，以发现最终产品不可预见和不规律的质量问题。此外，为了提高两个测试阶段的质量，有两个因素对于成功至关重要：

确定性 CCI 测试方法，可用于提供对产品质量的真实了解和控制

必须在整个开发和制造过程中使用科学合理的抽样计划

这两种测试方法标准既符合逻辑，又得到 USP 通则 <1207> 和欧盟 GMP 附件 1监管指南的支持。最终，需要在正确的时间获得正确的数据来做出高质量的决策。确定性CCI 测试方法以及针对容器生命周期每个阶段的科学合理的抽样计划为质量保证提供了最佳途径。

3、确定性和概率方法论

USP <1207> 将CCI 测试方法分为两类：确定性deterministic和概率性probabilistic。确定性方法给出测量是否存在泄漏的数值，而概率方法通常给出是否存在泄漏的定性评估。本指南强烈鼓励使用确定性测试方法。两种方法都有其优点和缺点，选择最合适的方法取决于多种因素，例如产品类型、容器材料、缺陷类型和测试成本。确定性方法通常更敏感、更可靠，推动监管从概率方法转向。在基本层面上，确定性测试方法提供了一种更好的方法来物理评估样品，同时提供更有用的数据以确保完整性。

全面方法建议在产品生命周期的不同阶段使用多种 CCI 测试方法，包括确定性和概率性测试，以确保最高水平的保证。虽然整体立场可能并不偏向确定性方法多于概率方法，但全面方法的两个具体需求使得几乎有必要使用确定性方法：驱动上游设计决策的数据质量和样本的保存。这两个属性都是成功实施整体全面方法的基础。

确定性方法的主要优点之一是它们在定量连续体上提供受控输入和测量输出，从而为测量提供高水平的保证。定量测量允许校准、控制、显著性和回归计算以及更高级的推论。评估不在定量连续体上的数据会降低该数据的任何分析工具的有效性和能力。

确定性方法提供的另一个关键属性是大多数都是非破坏性的。如果测试方法具有破坏性，则无法在特定样品上重复或验证。如果测试从根本上改变了样品，则无法进一步测试该样品以了解与其相关的质量性能问题。全面方法表明，任何质量控制测试都应用于提高上游质量，而不仅仅是批次放行。虽然不禁止使用概率方法，但使用非破坏性确定性方法的好处是显而易见的。保存的样本和支持数据可用于获取尽可能多的信息，以提高上游质量。确定性方法提供应用任何整体 CCI 方法所需的控制和保证水平。

4、抽样计划

可以通过评估风险发生的可能性、发生的严重程度以及检测的程度来确定风险。有效的抽样计划可将风险降低至可接受的水平，同时最大限度地减少需要测试的样本数量。换句话说，有效的抽样计划提供了描述总体所需的正确置信度。100% 测试可以消除质量问题，但效率低下，并且只适用于特定情况。对于每个群体，都有一个最佳的测试数量，以便为该群体提供质量保证。找到正确的抽样计划需要了解风险。

系统性和不可预测的缺陷都需要不同的框架来评估其存在或风险。系统性缺陷更容易理解、分配和减少，并且通常可以通过改进设计或流程来消除。设计阶段的测试为上游提供有用的反馈以提高质量。有人可能会认为，设计阶段的质量更为重要，因为小的设计问题会以更高的频率和严重程度投射到生产中。如果设计阶段的质量如此重要，那么在此阶段考虑更高的采样率是有意义的，以确保不会将质量问题延续到更大规模的生产中。

注射剂的批次放行要求高水平的质量，不同的因素和操作参数会影响批次。虽然全面方法试图减少批量发布测试的需要，但某种程度的批次放行测试是不可避免的。灌装-密封工艺取决于所有材料和工艺输入，上游累积公差可能会在任何精心设计的工艺中产生缺陷。一些 CQA 不会单独影响产品，但组合起来会增加风险。灌装质量问题可以通过不同的方式表现出来。产品生产出来后，大多数系统性缺陷都已通过控制策略得到控制。不可预测的缺陷仍然会带来风险，因此任何全面方法的控制策略仍然必须包括对最终产品的一些测试。

由于灌装-密封过程需要批次放行，并且100% 检验并不是确保质量的实用方法，因此使用过程控制统计工具进行 CCI 测试可以更加有效和高效。不同的统计方法可以制定正确的样本计划。最后，监管机构需要一个科学合理的采样计划来进行注射剂的质量控制。像 Nicholas Squeglia 的零接受数抽样计划这样的抽样计划建议采用 100%的抽样计划，最多 1,250 个样本。除了测试 1,250 个样品之外，批量放行测试并不能进一步保证质量符合预期。动态抽样计划可能更合适，随着风险观察的增加而向上调整抽样率，并在数据显示潜在风险较低时降低最低要求数量。最终，样本量和频率必须得到健全的科学风险评估的支持，并提供更高的 CCI 置信度。

5、结 论

CCI 测试是无菌药品的重要质量属性，需要采用仔细、系统的方法，考虑产品、容器和生命周期。此外，CCI 测试还考虑了监管和行业的期望和要求。CCI 测试的全面方法是一种新兴范例，旨在提供更高水平的保证并解决传统方法的局限性。然而，全面方法在实践中也面临一些限制，只能通过增加下游质量样本测试来缓解。药品生产环境中 CCI 测试最有效的抽样计划基于科学原理和监管指导，在产品生命周期内提供产品质量、产品安全和性能之间的最佳平衡。

我们生活在一个质量问题不可避免的世界。无论污染控制策略设计得多么好，材料漂移、累积公差和外部影响都会导致变化。光靠设计并不能保证质量；它只能为它创造条件，而这取决于一切投入的发挥。需要一个考虑设计过程和控制策略的全面策略来提供最高质量的产品。将质量融入产品设计的想法是理想的。然而，最终的批量发布测试仍然是必要的。这只是测试时间和程度的问题。必须结合正确的技术和框架才能实现 CCI 整体方法的预期结果。全面整体战略的概念是强大而有效的，它必须解决产品生命周期每个阶段的风险动态。

文章翻译自：

A Holistic Approach to CCI is a Deterministic Approach，BY Oliver Stauffer, PTI

PUBLISHED ON PDA Letter Jul 10, 2024