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NDA 代号
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217639
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申请人
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Stemline Therapeutics, Inc.
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剂型
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片剂
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规格
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345mg和86mg
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途径
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口服
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每日最大剂量
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345mg
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原研/OTC
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原研
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拟定适应症
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ORSERDU是一种选择性雌激素受体拮抗剂，用于治疗内分泌治疗后疾病进展绝经后女性和男性，阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌，
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产品描述
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345mg：速释，浅蓝色，无刻㡾，椭圆形薄膜包应双凸片，一面印有“MH”，另一面无印字。
86mg：速释，浅蓝色，无刻㡾，椭圆形薄膜包应双凸片，一面印有“MH”，另一面无印字。
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联合包装产品信息
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无
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包装信息
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Elacestrant，红外薄膜包衣片剂、86mg和345mg包装在高密度聚乙烯（HDPE）瓶中，带有儿童防护（CRC）封口，并带有感应热密封衬。
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储存条件
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在20°C至25°C（68°F至77°F）下储存。允许在15°C至30°C（59°F至86°F）的偏移。[见USP控制室温]
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企业Stemline Therapeutics寻求拟定的ORSERDUT (elacestrant)片剂批准，用于治疗-阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。Elacestrant是一种选择性雌激素受体拮抗剂，在IND-124748下开发的新分子实体。Elacestrant 二盐酸盐是一种BCS 4类药物。拟定的Elacestrant片是一种速释制剂，未刻㡾，浅蓝色薄膜包衣片剂，含有86mg或345mg的elacestrant（游离碱）。支持本NDA的临床包括关键阶段3研究（RAD1901-308）和2个支持阶段1研究（研究005和研究106）和关键BE研究（RAD1901-116）。
本文主要内容来自于FDA的审评报告：PRODUCT QUALITY REVIEW(S)，共32页。
基于PSD数据（参考模块3.2.P.2中表4）对于已用于临床批次片的API批次，PSD值的范围分别为D90 XX u m，D50 XX u m，D10 XX u m。拟定的溶出方法尚未展示出区分最小粒度原料药生产的片剂（D10：XX um，D50：XXum，和D90：XXum）和最大粒度原料药生的片剂（D10：XX um，D50：XXum，和D90：XXum）。尽得早期批次存在变异，但在粒度范围内原料药生产的所有临床批次片剂的溶出在30分钟都大于拟定的Q值。因此FDA建议原粒度范围设定在多批次均值上下3倍SD范围，如此体现临床批次用到的原料药粒度范围特性。
溶出方法验证
拟定的QC溶出方法已就色谱法进行了验证。溶出方法参数的耐用性（0.01 N HCI与XX N HCI）和桨速（XX rpmvs 75 rpm）在两种规格片剂得到了验证。在临床和注册/稳定性批次上，拟定溶出方法的溶出数据证明了方法的可重复性、可重现性和耐用性。
溶出标准
企业提定的溶出接受标准为Q=XX%（XX分钟）被认为是宽松的，不被FDA接受。在补充的资料中（SDN-29），企业澄清到，关键BE批次是2020年12月生产的，临床试验使用时间为2021年4月至7月。
在补充资料中（SDN-43）中，企业接受了FDA建议，并将溶出接受标准修订为“30分钟，NLTXX（Q）”。企业更新了P.5.1章节，包括新拟定的质量标准，FDA认为补充的资料是是充分的。
溶出方法和接受标准的临床相关性（例如，IVIVR，IVIVC，计算机模型，体内小范围）
数据评估不同处方的PK：在PK研究（RAD1901-112）中，对两种具有不同片剂硬度的400mg拟商业配方进行了评估（表3）（在空腹或进食条件下），并与临床3期临床批次（在进食条件下）进行了比较。两种变更片剂的PK结果（AUC、Cmax、Tmax和T1/2）在空腹或进食条件下是一致的，与临床3期临床批次（在进食条件下）对比，其是满足生物等效性标准。低硬度拟商业片剂和临床3期片剂的溶出曲线图（图3）在15分钟内完全溶出，而高硬度拟商业片剂在30分钟内完全溶出。这表明30分钟前溶出差异不太可能影响体内性能，因为尽管片剂硬度不同，处方也发生了变化，但3种不同工艺批次被证明会产生类似的PK结果。
图3:Elacestrant 剂片，400mg，中试PK的低硬度和高硬度原型（处方E）及临床3期对比批次（配方D）的溶出曲线
表3:中试PK（RAD1901-112）原型（处方E，批次M11145和M11152）和临床3期对比批次（配方D：批次CDYDC）片剂的硬度，400mg
处方桥接
表4列出了所有临床试验处方的列表。该表概述了该药物开发过程中所做的变更，以及早期临床、1期和3期（处方D）、中试PK（处方E）和拟业商业化处方（处方F）之间的比较。最终的商业化处方（处方F）有不同的处方和生产场地。基于关键临床BE研究[RAD1901-116]，建立了临床和拟商业化药物之间的桥接。
「解读」
尽管Elacestrant属于难溶性化合物，在可预见的溶出方法开发中，所有临床批次，其原料药粒度各有不同，但没有显示出可见的溶出区分行为，在30分钟都满足拟定的Q值。因此FDA建议，原料药的粒度接受标准使用多批临床批次的平均值加减3倍的SD值。
企业接受FDA的建议，修订了溶出方法Q值时间点，并更新了M3模块中相应的质量标准和方法章节内容。
企业同时对比了不同临床阶段，不同处方，以及不同硬度的片剂溶出曲线数据，发现低硬度，中等硬度的溶出曲线基本相拟，高硬度的溶出在前30分钟表现出明显的差异，但在30分钟都满足拟定的接受标准；上述三种批次在PK研究中没有表现出明显的差异，即PK数据相似。从中可以看出即使体外溶出表现出了不同的批次，体内PK数据没有差异，说明溶出表现与临床没有相关性，即溶出方法开发考虑为质量控制，即可满足方法要求，不必要考虑体内的相关性。
