微球是一种微小球状实体，呈球形或类球型，主要由天然高分子微球和合成聚合物组成，其形成过程主要与不同药物于高分子材料中大量溶解有关，微球一般可制备成混悬剂供注射或口服用。本文主要分析了明胶微球、淀粉微球、白蛋白微球、葡聚糖微球等 4 个类型的微球制剂，为其在临床中的研究应用提供指导。

肿瘤需要较长时间的治疗且一般较难治愈，目前主要有手术、放化疗或者靶向药物治疗等方式。微球制剂是近年来发展的一种新型剂型，一般可通过皮下或肌肉注射给药，其优势主要体现在延长药物作用时间，进而提高患者总体依从性 [1-2]。同时由于血药浓度趋于稳定进而一定程度上可降低药物对机体产生的毒副作用，为肿瘤患者提供新的治疗手段。

1 控释缓释微球制剂概述

微球是经过微囊化技术，将药物分散包埋在高分子聚合物基质的微小球状实体中。通过载药微球介入术可负载多种化疗药物，起到栓塞与局部高浓度化疗的联合作用 [3]。对于有手术禁忌症等肿瘤患者，其可起到辅助作用，明显提高患者生存质量，对器官功能的损伤程度降至最低，同时可弥补传统栓塞术的临床受限等问题。微球制剂具有不同的制备方式，其分类依据主要涉及不同的药物性质、不同的疾病类型及严重程度、所负载的化疗药物自身的药物属性等方面 [4]。

2 肿瘤治疗的现状

肿瘤是因机体在各种致瘤因子作用下，由局部组织细胞大量增生进而形成的赘生物。其与正常细胞的代谢变化不同，自身可通过氧化磷酸化与糖酵解的转换适应代谢环境的变化，根据对机体危害程度的不同，可将其分为恶性肿瘤与良性肿瘤 [5-6]。目前，治疗肿瘤的方式主要有栓塞式介入治疗等，通过将栓塞剂经由颈动脉注入病变器官的血管中，进而发挥药效[7]。载药微球是目前临床上较为先进的治疗栓塞的材料，在不同国家均有迅速的推广及使用，通过此技术可有效将所用药物进行吸附、携带，一方面通过将肿瘤血管栓塞，另一方面可使得所使用的化疗药物能够长时间作用于肿瘤中，通过将两种治疗作用相互叠加，进而达到较好的治疗肿瘤的效果 [8]。目前，国内介入放射领域以及药物制备方向均将关注热点放在载药微球的制备及应用上，根据疾病所需及化疗药物的适应程度已经研发出诸如阿霉素海藻酸钠微球、聚乳酸微球等多种类型的载药微球，以供临床研究以及进一步的推广使用 [9]。

3 控释缓释微球制剂在肿瘤治疗中的研究应用

3.1 明胶微球

明胶微球是一种新型的给药技术，可通过单凝聚法、复凝聚法、辐射交联法等方式进行制备。明胶作为一种天然的高分子类蛋白，具有良好的可降解性与生物相容性等优点，同时因其价格合理，目前被广泛用于药物的缓释材料，同时因其材料的特点，也可用于组织工程上的多孔支架制备的制孔剂，具有一定的应用前景 [10-11]。主要的制备方法有：（1）将预热好的明胶溶液持续滴入预热的液体石蜡中，不断搅拌后制备完整的油包水液滴；通过冰浴的方式使其降温，进而使得液滴形成固化形式的微球；（2）加入异丙醇破乳，进行离心洗涤的操作后，冷冻干燥后获得干燥明胶微球，其主要是由多种氨基酸组成的动物蛋白组成，具有较好的吸水性和可塑性，同时取材容易，价格合理 [12]。李靖等 [13] 在研究结果中表明，明胶海绵微球作为一种新型末多梢型血管栓塞剂，在对肝细胞癌（HCC）合并肝动脉 - 门静脉分流的治疗中通过联合无水乙醇，可显著提高肿瘤治疗有效率，同时改善患者生活质量。但其制备过程不够简洁，易造成制得的制剂形状不规则，较难判定其粒径范围，进而可导致栓塞导管阻塞等，因此有待进一步完善。

3.2 淀粉微球

淀粉微球是一种安全性较高的制剂。作为最早使用的可降解微球原料，淀粉在非食用领域的开发具有明显的市场价值和社会意义，主要由玉米淀粉在反相乳液作用下相互交联，进而可制备出一种具有一定粒径分布的微球制剂，并具备良好的药物吸附作用[14]。淀粉微球进入机体后，可根据其粒径分布随体液循环对特定的器官细胞发挥作用，并可被逐渐分解，进而有利于延长药物在机体的有效留存期限，同时提高药物的利用率，减少其对机体的刺激作用。淀粉微球自身不具备毒性，且储备稳定，有较好的生物相容性与降解性 [15-16]。目前，临床上用于抗癌治疗的一种介入栓塞疗法的方式即将淀粉微球作为辅助药物运输的方式和手段，其可有效抑制肿瘤的供血功能及供血途径，进而使得肿瘤细胞长期处于缺氧以及缺血等状态中，最终导致肿瘤细胞的生长发育受到抑制，进而逐渐坏死。碘油栓塞是一种重要的化疗方式，碘油油滴在血管内形成大小不等的栓塞微粒，对肿瘤微血管进行栓塞，达到阻断肿瘤微血管供血的目的。但是碘化油作为栓塞剂，对机体器官细胞有一定损伤 [17-18]。通过携药微球的辅助作用，可在短时间内吸收液体并迅速膨胀，注入血管后，可逐步深入至肿瘤内血管远端，引起肿瘤缺血坏死，同时可在局部形成高浓度化疗环境，对癌细胞发挥持久抑制作用。周中凯等 [19] 的研究显示，柠檬酸酯化可显著提高脱支蜡质玉米淀粉微球的酯化程度，进而发挥稳定的抗消化性能，且稳定性较高。王金良 [20] 通过研究发现，淀粉微球作为肝癌栓塞剂应用于肝癌治疗中，可降解淀粉微球组的患者肿瘤缓解、肿瘤进展时间及总生存率均较高。但其化学性质单一，只靠物理吸附载药，存在药物与微球结合力弱等缺点。在淀粉微球中引入肝素，不仅可有效克服淀粉微球性质不稳定、栓塞效果差等缺点，还可在破坏肿瘤血供的情况下进一步抑制肿瘤的生长和转移，最终导致肿瘤细胞凋亡，发挥较好的抗肿瘤效果。

3.3 白蛋白微球

白蛋白是机体肝脏合成的一种营养物质，其在肾脏疾病中发挥重要作用。其制备过程主要依据蛋白遇热变性的性质。其中，较为常用的全氟丙烷人血白蛋白微球，可用于弥补常规超声检查下心动图的显像结果清晰度不足等缺点，同时可提高左心室内膜边界的识别程度 [21-22]。另一方面，可通过将药物分散在其溶液中，用喷雾干燥法将此混合物喷入热气流中使液滴干燥固化，进而可得到白蛋白微球 [23]，且药物几乎全部包裹于微球中。对于其应用过程中出现的因血液中药物浓度忽高忽低引发的副作用，可通过使用特殊材料将其包裹呈微球制剂，使得药效缓慢释放。刘俊等 [24] 对 43 例不孕症患者进行三维超声输卵管造影检查发现，共检测到输卵管 85 条，其中 25 例双侧通畅，12 例一侧输卵管不通，6 例双侧输卵管不通。研究结果表明，白蛋白微球在输卵管造影中，具有显影效果好、准确率高，安全性高，不良反应小等优点。结肠癌是影响机体健康的恶性肿瘤之一，发病率逐年升高，对患者生命健康可造成严重威胁。刘建刚 [25]通过研究发现，聚乙二醇修饰的 5- 氟尿嘧啶磁性白蛋白微球具有良好的外形、粒径、载药量，将抗癌药物制备成肺靶向的白蛋白微球，可显著提高对结肠癌患者的治疗效果，增强对癌细胞生长的抑制作用。

3.4 葡聚糖微球

葡聚糖主要由单糖组成，其中的活性基团通过修饰后可同时负载抗体、多肽等多功能分子，从而制备出多功能磁性微球，临床上可应用于酶的固定化、细胞分离、临床测定、免疫诊断和治疗等多个领域 [26-27]。目前，主要通过使用反向微乳液交联法对葡聚糖天然高分子原料进行微球的制备，同时可包裹药物，使其在达到肿瘤之前，在其流经的机体循环系统中处于失活状态，进而避免药物副作用的发生，且可增加药物达到肿瘤的剂量及药物的作用效果，具有较高的安全性 [28-29]。李静娴等 [30] 研究制备了葡聚糖微球联合多西紫杉醇碘化油混悬液，在治疗原发性肝癌患者接受栓塞术的临床疗效中发现，试验组（葡聚糖微球联合多西紫杉醇碘化油混悬液）患者的手术成功率高于对照组（多西紫杉醇碘化油混悬液），肿瘤最大直径缩小值小于对照组，表明葡聚糖微球在原发性肝癌的治疗中具有显著的临床疗效。

4 结语

微球制剂作为一种新型的药物运输系统，对于肿瘤的诊断及治疗均有重要作用，其可有效释放药物使其发挥作用，并驱动癌症发生转移，抑制癌症的发展。本文从不同的控释缓释微球制剂的制备原理及对肿瘤的治疗效果进行分析，表明其在肿瘤的治疗中均展现出良好的治疗效果，但肿瘤的治疗主要以综合理念为主，在临床治疗中，需根据患者自身不同情况，结合其他技术为其制定合理的治疗方案。