一、孟鲁司特钠背景

孟鲁司特钠(Montelukast sodium)是白三烯受体拮抗剂，由美国默克公司研发。1998年，孟鲁司特钠片(10mg)及咀嚼片(5mg)获得FDA批准，首次在美国上市，商品名为“ Singulair”。2000年和2002年，孟鲁司特钠咀嚼片(4mg)和孟鲁司特颗粒剂(4mg)依次获得FDA批准上市。

1999年，默克（默沙东）公司的孟鲁司特钠咀嚼片(5mg)和片(10mg)获准进入我国，商品名为“顺尔宁”。此后，孟鲁司特钠咀嚼片(4mg)和颗粒(4mg)也相继获准进入中国。

2012年，孟鲁司特钠的美国专利届满，此后，FDA批准了10多家制药商的“Singulait”仿制药上市申请，其中包括 Mylan、Teva等公司。为提高患者(特别是低龄幼儿和高龄老人)的顺应性，韩国SK公司和 CHA bio＆Diostech公司都开发了孟鲁司特钠口腔速溶膜，分别于2012和2013年在韩国上市。

二、孟鲁司特钠处方

2.1 原料药BCS分类

NICHD和美国食品药品管理局研究归纳的BCS分类（2011年）说是BCSI类。BDDCS（2011）归为BCSII类，那么到底是几类？众所周知，BCS分类和BDDCS分类的区别在于渗透性的判断不同，那么溶解性理论应该一致的，也就是说只有可能是Ⅰ类和Ⅲ类或者Ⅱ类和Ⅳ的争议。那就猜测一下应该是Ⅰ类，理由很简单，①钠盐，溶解度肯定没啥问题；②参考日本IF文件，易溶于水中；③尽管在有些文献中孟鲁司特钠有不溶于盐酸溶出介质及磷酸盐溶出介质的情况，但是规格过小，也是易溶。因此应该是BCSⅠ类。

2.2 原料药晶型

中国专利申请号200480016321提出两种晶型，优选无定型。

2.3 辅料

据研究原料药和PEG等增塑剂存在相容性不好，杂质增长的现象。可能主要原因为辅料中存在残氧基团。这种由于辅料残氧引起的不相容案例较多，如交联聚维酮在硝唑类药物产生的不相容。因此处方中最好加抗氧剂，

2.4 处方

保证速溶即可（参考韩国SK化学专利CN201280070651.7）

三、孟鲁司特钠工艺

3.1 灯光

参考SK专利CN201280070651.7，生产时候尽量使用钠灯进行避光

3.2 抗氧

水进行脱气

3.3 包装

双铝包装，隔光，隔湿

四、稳定性

该品种对光照和氧化敏感。参考专利韩国SK化学专利CN201280070651.7  对光照采取钠灯进行操作，且对光强度给予一定的控制即可。但是氧化这个就比较难搞定。如下：

氧化过程：

光照过程：

也就是说光照会引起顺反异构，而氧化会使得结构中硫醚键氧化成亚砜。针对于氧化作用，硫醚键被氧化的能力很强，很容易被氧化，常规操作是隔断氧气防止氧化，比如加抗氧剂（韩国专利KR101077468B1，湾湾同族专利TW201302248 A1）。也有一些奇怪的操作，如专利，加入的是干燥剂，用硅酸铝镁等去除水分，这个专利（CN102973532A）未被授权，再如专利CN201310056457.X，将口溶膜做成泡腾制剂，完全不理解这是什么逻辑。这里就要提下齐鲁的别出心裁的操作了，齐鲁专利CN104784157 A中加络合剂依地酸二钠，数据显示同样控制了杂质亚砜的增长。毕竟硫醚键的氧化是显而易见的，居然在氧化的过程中对金属离子控制，也可能有其他潜在的作用，这种另辟蹊径的办法是相当厉害的，如果在齐鲁已经上市的口溶膜中也是这么干的，那就真的很厉害了。（答案是肯定的），所以说研发人员更需要谨慎又大胆的尝试，尝试越多，可能性就越多。

至于韩国专利KR101077468B1，湾湾同族专利TW201302248 A1中提到的抗氧增强剂，我认为偏酸的条件，一方面可以使硫醚键稳定，另一方面可能让苯并哌啶旁边的双键保持稳定，毕竟双键上有两个大基团，剩下的两个氢键很容易被挤兑变成异构体。

五、生物等效性

BCS I类的药。不难。

六、抛砖引玉总结两句

口溶膜特殊的剂型有诸多优势，如起效快、无需水送服、顺应性高等，尤其适合老年人和儿童等吞咽困难患者。目前国内申报厂家不多，一方面可能是是因为生产设备太贵，另一方面则是市场前景不明朗吧。从技术角度上来说，我认为要做口溶膜需要特别注意几点；1.专利侵权问题。如果要做新药，避开别人的专利的同时拥有自己专利肯定锦上添花。2.载药，口溶膜的特点载药不会太大，筛选品种要仔细点。3.稳定性，相对于其他剂型，口溶膜剂型的活性物质暴露面积大，更容易接受外界的影响，如果本身活性物质稳定性差则更加需要注意。4.口感，口感胜于一切。(之前做过二甲双胍复方，我问领导这么大患者怎么吃下去，领导说生病了就能吃下去)。5.要以改良新药申报需要涉及临床或者BE，临床不说。BE参比制剂对比的时候最好选用咀嚼片，口含片等作为参比，毕竟口腔内部（脸颊和舌下）能够吸收多少药物还需要讨论。