片剂开发流程及模板_检测资讯

片剂开发流程及模板

嘉峪检测网 2022-03-24 04:46

本文就开发片剂为例，撰写了片剂研发中文献查询、方法模式、质量研究的内容及模板，同时包含药学研究的工作计划，供大家相互学习探讨。

一、文献查询

1、文献查询内容

1.1、国内外标准信息

1.2、质量研究文献及专利

1.3、药品体外溶出信息库

1.4、国外官网研究综述

2、文献查询查询汇总工作

2.1、目标产品质量概况（需要考察的质量研究项目）。

2.2、检测仪器及分析试剂、对照药、对照品（含量、杂质）的调研准备及购买计划。 2.3、根据已有的标准及文献信息设计初步的检验方法，并对方法进行初步验证。筛选出的方法用于小试阶段的检验。

3、文献查询汇总表格

3.1.原料药

杂质情况

文献信息	美国药典	欧洲药典	化学名称	结构	分类和来源

国内外标准的比较

检测项目	美国药典	欧洲药典	其他国外药典	国内标准
储藏条件
外观
溶解度
熔点
比旋度
Ph酸碱度
水分
干燥失重
炽灼残渣
重金属
有关物质
残留溶剂
含量
维生素限度或细菌内毒素

3.2.制剂

降解产物杂质情况

文献信息	美国药典	欧洲药典	化学名称	结构	分类和来源

国内外标准的比较

检测项目	美国药典	欧洲药典	其他国外药典	国内标准
外观
鉴别
常规检查
有关物质（降解产物杂质）
溶出度
含量

二、方法摸索

2.1方法摸索工作内容及注意事项

主要工作内容	重点关注的问题
1)根据查询的国内外标准及文献信息上的有关物质和含量方法，进行分析研究，初步进行选择优化。 2)对拟采用的分析方法进行初步验证,建立有关物质和含量测定的初步方法,用于小试工艺样品检验用。	1、方法选择与优化，主要针对有关物质检查中，保证各杂质能得到有效的分离。 2、方法进行初步的验证,主要关注专属性。
3)对照药杂质谱和限度的分析	关注杂质个数和限度
4)如果为固体制剂,对照药与制剂有效性有关的指标质量概况。	崩解、溶出/释放等参数。
5)分析是否增加检测项目

2.2方法摸索具体工作

1.一般检查项目：根据查询的国内外标准情况，分析各检查项指标的差异，选择最严格标准为依据。

2.其他检查项目：根据不同产品质量特性不一样，需增加特殊检查项。如聚合物、同分异构体、抗氧剂等相关检查项，必要时需考察多种分析方法。

3.有关物质测定：根据查询的国内外标准及文献信息的色谱条件，用原料和上市样品进行分析，筛选优出色谱条件，并对此方法进行初步验证，主要为专属性验证。特别关注延迟的杂质检出情况，视情况分析是否选择梯度洗脱。

4.溶出度：用参比制剂初步进行溶出度方法学：

5.含量：不用测定方法分析，用上市品进行研究。

2.3、方法摸索模板

1.有关物质检测条件确定

方法来源：参考CP2020版中********有关物质测定方法；EP8.0中*********有关物质测定方法。

仪器：

检测器：

工作站：

色谱柱：

1.1 色谱条件筛选

溶液的配制：

定位对照溶液：用采购的对照品和杂质对照品，各配制成单一的定位对照溶液。

混合对照溶液：将定位对照溶液等体积混合。

供试品溶液：原料和上市品。

破坏性试验样品：原料和上市品（适用于无已知杂质的药物）

测定，用空白溶剂和上述溶液，进行试验，筛选结果如下

色谱条件筛选

序号	色谱条件	结果
1
2
3

结果：通过各色谱条件下，各杂质的分离度来判断。

注：方法摸索是逐步进行的，先通过混合对照溶液和供试品溶液进行初步筛选，然后再对方法进行优化。

1.2 波长选择

1)紫外吸收光谱

可用紫外-可见分光光度仪，进行扫描，也可通过DAD检测器考察。

2.选择方法的初步验证

2.1 专属性

用上市品和原料药进行。考察不同环境的降解产物，考察未知降解产物能否得到有效分离。

2.2 系统适用性

如果选择标准有记载系统适用性实验的方法，按照选用法定标准进行，如果是制剂优先选择降解产物与主药进行，配制浓度为杂质为主药的 1%。

2.3 已知杂质线性

对已知杂质进行线性考察，考察范围为杂质限度浓度20%～200%或者定量限浓度～200%。

对主药进行线性考察，考察范围为自身对照浓度为准，其他参见已知杂质线性范围制定要求。

样品选用：已知杂质对照品，主药对照品。

可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于0.990，Y轴截距应在100％浓度响应值的25％以内，响应因子的相对标准差应不大于10%。

2.4 检测限与定量限

对定性杂质，可只做检测限考察。

对定量杂质，可只做检测限考察。

对主药，做检测限考察。

样品选用：已知杂质对照品，主药对照品。

2.5 溶液稳定性

在此主要考察对照品溶液的稳定性，考察周期，可以延伸7天，放置条件可为室温和冷藏2～5℃。

目的：考察对照品溶液的稳定性，是否适用一次配制多次使用，对照品贮备液放置，使用时候进行稀释，这样对高成本对照品减少使用量。

3.含量测定方法摸索。

含量测定方法如果与有关物质方法一致，则不用重复试验。如不一致。则参照有关物质方法摸索内容。

三、质量研究

工作内容	注意事项
系统的方法学验证	1、方法学验证样品选用过渡批或者中试样品，均为处方工艺确定后样品。 2、对于药典凡例和附录收载的常规试验,不需进行验证，只做检测如:溶液的颜色与澄清度、硫化物、硫酸盐、残渣、重金属、PH、崩解时限、脆碎度、重量差异、不容性微粒、可见异物等项目。 3、原料药常规验证项目:鉴别、有关物质、残留溶剂、含量、其他检测项目:例如:异构体检查，微生物限度，无菌原料药的无菌、细菌内毒素/热原检查。 4、制剂常规验证项目:鉴别、有关物质、溶出度/释放度、含量测定、其他检测项目:非无菌制剂的微生物限度检查、无菌制剂的无菌、细菌内毒素检查。
质量对比研究	1、自制品为中试大生产样品。 2、对比研究的参比制剂尽可能选择原研产品。 3、对比研究不是按照质量标准检验结果的简单对比,根据<已有国家标准化学药品研究技术指导原则>的要求,全面评价自制品与市售药品的质量是否一致或等同。
质量标准草案制定

五、药学研究工作计划

项目	内容	实施者	所需时间
产品信息调研	原研产品的知识产权、处方工艺、质量标准、上市情况、原辅料性质等	□甲方 √乙方	一周
制定试验方案	制定详细的制剂试验方案和分析试验方案；列明相关人员的具体工作内容	□甲方 √乙方	一周
前期试验准备工作	参比制剂备案	√甲方 □乙方	两个月
	参比制剂购买	√甲方 □乙方	备案成功后
	原辅料购买	√甲方 □乙方
	色谱柱及对照品购买	√甲方 □乙方
	包材购买	√甲方 □乙方
	设备及专用备件（如冲模）的订购	□甲方 √乙方	一个月
处方前研究	原辅料、包材检验	√甲方 □乙方
	原辅料、包材性质研究	□甲方 √乙方	一个月
	第一批参比制剂研究（全检、溶出曲线等）	□甲方 √乙方	一个月
	质量标准初步筛选	□甲方 √乙方	一个月
	处方工艺摸索 1.原辅料相容性 2.处方筛选	□甲方 √乙方	三个月
	第一批参比制剂研究（全检、溶出曲线等）	□甲方 √乙方	一个月
	初步验证工艺 1.三批小试 2.样品检验 3.15天影响因素试验（裸片和带包装的自制产品，第二批参比制剂同行做对照）	□甲方 √乙方	两个月
	质量标准的初步验证：系统适用性、专属性等	□甲方 √乙方	与工艺筛选的过程同时做
*中试生产及验证	预试小批摸索关键工艺参数（N批）	√甲方 □乙方	一至两个月
	关键工艺参数确定后试生产（一至六批）	√甲方 □乙方	一至两个月
	中试生产 1.生产三批（中间体控制等） 2.全检、溶出曲线	√甲方 □乙方	一个月
	工艺验证及清洁验证 1.撰写验证方案 2.生产三批 3.撰写验证报告 4.同时做清洁验证	√甲方 □乙方	一个月
质量研究	有关物质测定方法的验证	□甲方 √乙方	一个月
	含量测定方法的验证	□甲方 √乙方	半个月
	溶出度测定方法的验证	□甲方 √乙方	半个月
	微生物检验方法学的验证	√甲方 □乙方
	质量对比研究 1.中试产品与第三批参比制剂溶出曲线的对比研究 2.杂质的对比研究（可与方法学验证同时做） 3.检测方法的对比研究（可与方法学验证同时做） 4.质量标准的制定（结合对比研究结果、稳定性研究结果制定）	□甲方 √乙方	一个月
*稳定性研究	影响因素试验（第三批参比同行做参考）	√甲方 □乙方	一个月
	包材相容性试验	√甲方 □乙方	与加速试验稳定性试验同时做
	加速试验（第三批参比同行做参考）	√甲方 □乙方	六个月
	长期试验（第三批参比同行做参考）	√甲方 □乙方	六个月
资料撰写、整理	药学研究资料	□甲方 √乙方	稳定性试验完成后一个月内

以对外合作为例，具体计划及内容见下表。

带*的内容注释：

1.进行该项目研究时，除预试小批摸索关键工艺参数（N批）、关键工艺参数确定后试生产（一至六批）由乙方作为主体，甲方（药品生产企业）配合外，其他项目乙方可提供技术指导等相关服务。

2.稳定性研究试验结果由乙方分析并汇总。

来源：注册圈

片剂开发流程及模板

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