在仿制药集采背景的推动下，首仿在仿制中的价值更大，成为首仿药一方面需要前瞻性的立项布局，另一方面需要高质高速的研发过程。作为药品研发中的重要角色-质量标准研究，其在研发与制定过程中需要有哪些考量呢？本文结合质量标准制定的正向思维与参考思维，从几个不同的角度浅析首仿API质量标准制定的“正面与侧面”，希望可以得到广大同行的广泛讨论。

首先，从检测项目选择角度出发：研发中的正向思维参考药典API的一般标准，检测项目概况为性状、鉴别、检查、含量测定；在正向研究中需结合QbD，即API的结构特征、生产工艺及关键工艺参数等，制定其性状考察项（如结构中含手性碳，需考虑对API的旋光性检查；如API在含水溶液中的稳定性很差，需要考察其引湿性；），化学鉴别方法（如特征性的结构化学反应），主要的检查项目（如工艺中多步涉及不同金属元素催化，需考虑检查金属元素（ICP-MS），而非灵敏度低的重金属检查进行替代；工艺中的中间体或者反应步骤中使用含警示结构的卤代烃，亚硝基化合物，甲磺酸酯等，需考虑检查DNA致突变杂质；）。在参考研究中一方面需要参考原研API的标准，另一方面需结合拟开发的制剂的剂型，针对性的制定必要的检查项目（如拟开发注射液，需要考虑检查微生物限度、细菌内毒素、溶液颜色和澄清度等；拟开发片剂，需要考虑研究必要的粒径、晶型等参数；）

其次，从杂质谱分析的角度出发：在正向研究中以QbD为核心，列出API的起始物料、起始物料中的杂质、反应中间体、可能的副产物、可能发生杂质传递的副产物、异构体等；同时通过杂质清除率试验考察可能被完全清除的杂质，通过降解试验考察在稳定性放置过程中极易产生的杂质；在参考研究中结合各国药典及进口注册标准标准中杂质，文献中报道的杂质，对参考杂质的来源进行深入的分析，杂质属于工艺过程中的工艺杂质，还是稳定性研究中的降解杂质，对于降解杂质有必要采购对照品或者自研合成对照品对自研API的降解杂质进行定性和定量研究。

再次，从限度制定的角度出发：在有关物质的杂质限度拟定的正向研究中参考ICH等指导原则，结合拟开发制剂产品的最大日服剂量，拟定杂质的限度，如API拟开发为口服片剂，用法用量为100mg/天，可以拟定API中最大未知单杂的限度为0.10%，特定杂质的限度一般拟定为0.10%，但是如可获取杂质的毒理学相关资料或者进行了相关的研究，可以对于特定杂质的限度进行必要的放宽；在有关物质的杂质限度拟定的参考研究中参考API或相关制剂的药典或注册标准中的限度要求，但是首仿API一般可获取对应制剂的进口注册标准，如果制剂的各杂质限度制定均参考ICH等相关指导原则，那么API可按照指导原则中制定方法对限度进行拟定，但是如上例中API的口服片剂，用法用量为100mg/天，理论上应该杂质的限度制定为0.20%，但是某特定杂质A的限度制定却为2.0%，通过研究发现杂质A为降解杂质，API的稳定实验中也发现杂质A有一定的增长趋势，如果将其限度制定为0.10%势必会造成产品质量不合格，而API的杂质限度又不能完全参考制剂的限度进行制定，如何提供必要的限度放宽的制定依据呢，一方面需要对杂质A的毒理学资料进行检索研究，另一方面，如果未获得任何安全性数据，可以对参比制剂的杂质数据进行积累和研究，如测定最新效期的制剂中杂质A为0.12%，近效期的制剂中杂质A为0.18%，影响因素试验中（高温、光照、高湿）30天的制剂中杂质A测定的最大值为0.57%，最好积累多批号的参比制剂的数据，结合自研API的工艺和稳定性结果，可以拟定杂质A的限度为0.20%；在一般检查项限度拟定的正向研究中，如水分的测定，可通过积累多批数据的方法拟定限度。在参考研究中，如起始物料的水分限度，可积累数据，同时结合厂家的COA报告或者标准中的限度值，拟定限度，当然前提是当前的限度没有影响产品的收率；

最后，从订入质量标准的检项及杂质角度出发：在正向研究中，综合API的结构、理化性质、工艺过程等，订入性状项，如外观、溶解度、旋光性、引湿性等；订入鉴别项，如含明显结构特征，进行必要的专属性良好的化学鉴别，否则可订入IR一致性、HPLC法供试品主峰保留时间与对照品主峰保留时间一致性或UV全波长扫描中的峰谷值特征等专属性强的鉴别方法；检查项，如多批小试、中试、工艺验证样品及稳定性样品中均未检出DNA致突变杂质，可不订入标准。有关物质检查中研究过程中将可能潜在的杂质均进行了必要的研究，但是多批小试、中试、工艺验证样品及稳定性样品中均未检出个别可能的副产物、传递杂质等，质量标准中可不订入这些杂质；在参考研究中，在中间体过程中控制的杂质，并且杂质清除率高的杂质均可不订入成品的质量标准中。

本文结合一些首仿API的研发经验，粗浅的梳理了其质量标准制定的一般经历与基本的研究思路，质量标准的制定流程是从概况到具体，再精炼的过程，期间需要全面的考量和典型的数据支撑，仿制药达到质量一致性，但是保证质量的标准并不是完全仿制的，是需要正面与侧面的思考与分析的，最终达到可以全面有效的控制药物的质量。