药品质量标准一直是制药行业确保患者安全性和疗效的核心。随着技术发展和对药品生命周期管理的深入理解，传统的质量标准制定方法正逐渐被一种以患者为中心的增强策略所取代。诺华（Novartis）的分析科学家们近日在Bioprocess发表专栏，从一线技术人员角度展望了这个转变历程。

被奉为圭臬的质量标准，已是数十年前的产物

指导传统质量标准制定的纲领性指南，现行的ICH的Q6A（化学药质量标准）和Q6B（生物药质量标准），按其1999年被采用，已经是26年前。

传统方法的核心是确保商业化生产的产品质量与临床研究批次保持一致。这种方法在生物药的复杂性和不确定性面前显得尤为谨慎，但也因此带来了诸多问题。首先，传统方法对分析测试制定了固定的标准期望，却未能鼓励制药企业深入挖掘产品知识，以区分关键质量属性（CQAs）和非关键属性。这种对所有变异（Variant，可理解为可变的质量指标数值）“一刀切”的方法使得企业难以在质量标准制定中体现对产品的深度理解，也限制了对产品潜在风险的精准把控。

其次，生物药的生命周期往往较长，这意味着在产品生命周期中不可避免地需要进行CMC变更，例如原辅料更换、工艺放大或转移等。这些变更虽然对产品质量的影响可能微乎其微，但却可能超出传统质量标准所制定的验证范围。在这种情况下，制药企业往往面临高昂的监管成本，导致变更实施困难重重，甚至可能引发药品短缺问题。

除了标准本身，传统质量标准对分析方法的依赖也给制药企业带来了巨大的挑战。质量标准与临床批次所使用的分析方法紧密相连，即使分析方法的变更是出于供应中断等必要原因，企业也常常因为桥接限制而难以实施。

传统质量标准在不同国家之间的监管差异也给全球药品监管带来了难题。由于各国对临床产品质量的要求不同，可能导致注册质量标准在全球范围内存在差异。

质量标准也可以“以患者为中心”，关键是基于风险

专栏作者认为，随着技术的不断进步，如今业界能够更深入地理解生物药的分子和结构特征。通过高分辨率X射线衍射、质谱分析、去氢交换实验等先进技术，结合临床验证，分析人员可以更清晰地识别出哪些是真正影响药品安全性和疗效的关键质量属性，从而实现更精准、更灵活的控制策略。例如，通过离子交换色谱法（CEX）结合肽图分析和功能效力测定，可以精准识别影响生物活性的关键变异，而不再将所有变异一概而论。

以IgG单克隆抗体为例，传统方法中，CEX检测到的电荷变异被简单分为酸性、中性和碱性三类，其中酸性和碱性变异被视为“杂质”。然而，通过增强策略，分析人员发现某些变异（如CDR区域的脱酰胺化）才是真正的CQA。基于深入的产品表征和临床数据，可以为这些关键变异制定合理的接受标准，例如将CDR区域脱酰胺化的接受标准制定为5%。这种基于风险的评估方法不仅保障了患者安全，还为生产过程提供了更大的灵活性。

增强策略的实施需要制药企业建立完善的药品质量体系（PQS），并透明地向监管机构沟通产品理解和控制策略。企业需要结合工艺一致性控制，通过历史制造数据和统计评估制定监测限值，确保在生产过程中任何偏离监测限值的情况都能被及时发现并纠正。此外，企业还需要在PQS中灵活管理这些监测限值，以便在不影响患者安全的前提下，快速响应工艺改进和创新需求。

回顾Q6B的修订思路

2024年8月，ICH发布Q6 R1的概念文件和工作计划，同步启动对Q6A和Q6B的修订工作。

概念文件指出，随着生物药制造技术、分析能力以及预测建模和统计方法的飞速发展，制药行业对质量标准的需求也在不断演变。近年来，细胞与基因治疗、疫苗、寡核苷酸、抗体偶联药物（ADCs）等先进治疗模式的兴起，对Q6B指南的适用范围提出了新的挑战。同时，ICH发布的多项新指南（如Q2、Q3C-D、Q5A、Q8-Q14和M7）也要求Q6B与之协调一致。此次修订的核心目标是将Q6B指南现代化，使其与当前的科学和风险基础原则保持一致，同时为全球制药行业提供更清晰、更统一的质量标准制定框架。

此次修订的亮点在于将科学和风险基础原则深度融入质量标准制定中。修订后的Q6B指南将强调基于科学和风险的灵活方法，结合先验知识、药品开发数据、过程和产品理解（CQAs和CPPs）、整体控制策略、建模工具和统计评估等。这意味着制药企业在制定质量标准时，将不再仅仅依赖于传统的批次数据分析，而是能够更全面地考虑产品的生命周期管理，从而实现更精准、更高效的质量控制。

修订工作已于2024年第二季度正式启动，预计将在2028年完成R1的定稿。业界可能将在2025年底和2026年初见到征求意见稿。