背景

弱视激光治疗仪的治疗通常包括视觉疗法、眼保健操、眼镜矫正、屈光矫正手术和弱视训练等。而近视弱视用激光设备是用于经瞳孔照射眼底的近视、弱视用激光设备，通常为单独使用，或与其他用于弱视训练的方法、近视缓解方法、药物等联合应用。如“哺光仪”是一种红光治疗仪，产品注册名称通常为“近视弱视治疗仪”。该技术被称为低强度红光，主要采用单一波长650nm的激光。

产品分类与注册

2023年国家药监局标管中心对《近视控制、弱视治疗类医疗器械产品分类界定指导原则（征求意见稿）》公开征求意见。该指导原则提出，近视控制、弱视治疗类医疗器械产品应当依据其光源特性、结构特征、预期用途、使用形式等综合判定产品的管理类别。如产品不符合《医疗器械监督管理条例》中医疗器械的定义，则不作为医疗器械管理。该指导原则明确，近视控制、弱视治疗类医疗器械产品的管理类别应不低于第二类；如产品以激光为光源，按照第三类医疗器械管理。

目前尚无科学、严谨的证据支持激光用于弱视治疗/辅助治疗、近视辅助治疗的作用机理。申请人需提供治疗机理的基础理论研究依据并验证。

对于视网膜光辐射安全，申请人需重点关注视网膜组织允许的辐照剂量限值和激光产品由于人眼行为（凝视）可能产生的最大可达辐射剂量等方面。

近视、弱视用激光设备典型光照射作用模式是点状红色激光多次重复较长时间作用在黄斑区，其患者群体是弱视或近视的人群，故其作用模式和适用人群对光安全的评估要求需更加谨慎。另外，由于激光经眼内屈光介质后光束分布发生改变，眼底处的功率密度远大于激光出射窗口处的功率密度。且目前相关激光安全标准主要基于成人未提及儿童青少年使用的情形。注册申请人应开展相关研究，充分分析儿童青少年眼内光辐射危害的风险，分析儿童青少年与成人的眼内组织尤其是视网膜对激光光辐射耐受性的差异并提供依据，对差异部分提供相应的防控措施，确保产品光辐射安全性。

近视、弱视用激光设备的安全性目前尚未得到有效确认，在此类设备的安全性尚未得到充分验证前，禁止将其用于传统治疗方式有效的弱视或近视治疗。

禁忌证包括但不限于：

1.年龄不满8岁的患者。

2.尚未发生近视和弱视的患者。

3.传统治疗方式有效的近视、弱视患者。

4.除近视外，有相关现症眼部疾病，包括但不限于：色盲和色弱、光过敏史、眼表疾病、角膜疾病、白内障、葡萄膜炎、玻璃体视网膜疾病（尤其是黄斑疾病、视网膜色素变性、先天性静止性夜盲等）、视神经疾病等。

5.存在全身性疾病，包括但不限于：自身免疫性疾病（包括红斑狼疮、皮肌炎、干燥综合征、银屑病等）、高血压、糖尿病、白化病；神经系统疾病，例如既往惊厥病史、抽动症、中枢神经系统发育不完善、癫痫、精神心理疾病等。

6.治疗前后检查中发现下列情形均为禁忌：黄斑中心凹及其周边1mm内光感受器细胞密度低于正常值范围（数值可参考相关文献），或在随访过程中光感受器细胞密度进行性下降；随访过程中RPE细胞密度、形态结构出现异常变化；OCT、眼底自发荧光、mERG/ERG/EOG等检查中发现异常，或在随访过程中新出现异常。

7.其他由临床医生判定认为不适合的情形。

动物试验研究

动物试验应选用视网膜结构与人眼结构相似的动物（建议选用灵长类或其他大型哺乳动物，例如：猴子）在经过类似能量的长时间照射以后，开展以下研究：开展眼底成像检查，如自适应光学检查等，研究照射前后黄斑区光感受器细胞及RPE细胞密度和形态及结构变化；开展OCT检查，研究照射前后黄斑区形态变化；采用多焦ERG观察照射前后黄斑区感光细胞层及眼底功能的变化。其他可能需要的检查包括但不限于：自发荧光眼底照相设备检查、视网膜电流图（ERG）设备检查等。应与未经过激光照射的动物进行对照，比较两者感光细胞和RPE细胞的数量、形态和功能差异。若采用其他动物，则应分析动物模型的代表性，分析所采用动物的视网膜与人眼视网膜的区别，以及此项区别对试验结果所产生的影响。

该类产品在实际临床使用中是照射人眼视网膜黄斑区，由于动物不会主动凝视光源，动物试验建议采用合适的措施（例如使激光通过双目间接检眼镜）以保证将激光能量持续输出在黄斑区上。若无法保证激光能量持续输出在黄斑区上，则动物实验的安全性数据仍然存疑，则不可以进一步开展相关临床试验。

若动物试验的设计与实际临床使用存在差异，申请人应详细分析其差异性，提供差异性可接受的支持性资料，并阐述与实际临床使用方法所造成的差异是否会带来新的风险，以及新风险控制的控制措施。

动物试验的设计还应充分考虑动物与人生长发育周期的差异，制定适当的治疗频次并开展长期研究。申请人需说明动物试验长期研究的时长所设定的依据及原因。

另外，需至少在试验后一年或满足累计一年的照射要求后进行组织病理学研究，确认无动物的眼底细胞结构损伤之后，才可以开展临床试验。

据统计，目前17家企业都已经获得NMPA批准。

临床试验方案设计及操作

一、临床试验前

临床试验前，注册申请人需首先综合分析申报产品的适用范围、技术特征等因素，开展科学、严谨、充分、规范的临床前研究，全面确认产品的各项性能，充分降低并合理控制产品的临床使用风险，开展完善的临床前研究，包括论述产品作用机理的研究和验证资料，性能研究资料，量效关系研究、能量安全研究，动物试验研究，软件研究以及风险分析等，且结果可以证明产品初步的安全性和可行性，能够支持实施申报产品的临床试验。

开展临床试验，需遵守《世界医学大会赫尔辛基宣言》的伦理准则和国家涉及人的生物医学研究伦理的相关规范。按照《医疗器械临床试验质量管理规范》，临床试验应当获得伦理委员会的同意。伦理委员会应切实担当职责，保护受试者合法权益和安全，维护受试者尊严，对申报产品临床试验的伦理性和科学性进行严格审查，包括申报产品的临床前研究是否完成，研究结果能否证明受试者可能遭受的风险与试验预期的受益相比是合适的；临床试验方案是否充分考虑了伦理原则，是否符合科学性，研究目的是否适当、受试者的权益和安全是否得到保障、其他人员可能遭受的风险是否得到充分保护；受试者是否因参加临床试验而获得合理补偿；受试者若发生与临床试验相关的伤害，给予的诊治和保障措施是否充分；对儿童特殊人群受试者的保护是否充分等。

二.可行性临床试验

近视、弱视用激光设备在开展确证性临床试验前，应首先进行可行性临床试验。可行性试验需有清晰和明确的研究目标，可以初步评估产品设计的安全性、有效性。可行性试验需为前瞻性研究，样本量不少于50例，随访时间应结合产品照射频次、单次照射时间、治疗照射疗程确定，观察时间建议至少为所有治疗结束后不少于1年，并论述随访时间确定依据。可行性试验需观察视网膜（尤其是黄斑区）长期功能性、形态学、隐匿损伤等相关数据，建议进行包括OCT检查、微视野检测以及mERG（多焦视网膜电图）测量、眼底感光细胞的观测等，并根据其结果对后期的确证性试验设计提供相应的信息。

经过可行性临床试验数据观测后，初步确认产品的安全性和有效性后，注册申请人方可开展确证性临床试验获取临床数据，以支持产品的临床评价。此时，临床试验目的为确认产品辅助治疗儿童弱视/近视的安全有效性，尤其是不存在导致视网膜黄斑区域的不可逆损伤等临床风险，以及不会诱发精神类疾病如癫痫，产品长期安全有效性可接受，受益大于风险。

三.确证性临床试验

3.1试验设计

基于申报产品较现有临床治疗方式增加了额外临床风险，如眼底安全性问题等，需采用前瞻性、盲法、随机对照试验设计，基于主要有效性评价指标开展优效设计；同时需基于主要安全性指标开展前瞻性单组设计。

3.2对照组

对照组应优先选择国家卫生健康委员会发布的《近视防治指南》《弱视诊治指南》中在拟定的临床试验条件下疗效肯定的已上市产品或公认的标准治疗方法作为对照组。例如，近视可考虑使用同期未接受近视防控的儿童做对照，弱视可考虑与现有弱视类型对应的标准治疗方法进行对照。试验组和对照组的儿童均应处于相同的生长发育发展阶段，同时考虑不同年龄层次的疗效、视觉环境和生活习惯。

3.3入排标准

根据产品预期的适用范围确定恰当的临床试验人群入选、排除标准。

入选标准主要考虑受试对象对总体人群的代表性，包括但不限于因素：

对传统防控方式不敏感的快速进展的轴性单纯性近视/对传统治疗方法不敏感的弱视患者；

明确具体入组人群的近视/弱视的具体适应症（包括疾病类型、程度等）；

明确年龄阶段；

明确眼部屈光状况要求的具体条件；

明确应双眼入组。

排除标准包括但不限于：

（1）除近视/弱视外，有相关现症眼部疾病，包括但不限于：色盲和色弱、光过敏史、眼表疾病、角膜疾病、白内障、葡萄膜炎、玻璃体视网膜疾病（尤其是黄斑疾病、视网膜色素变性、先天性静止性夜盲等）、视神经疾病等。

（2）存在全身性疾病，包括但不限于：自身免疫性疾病（包括红斑狼疮、皮肌炎、干燥综合征、银屑病等）、高血压、糖尿病、白化病；神经系统疾病，例如既往惊厥病史、中枢神经系统发育不完善、癫痫、精神心理疾病等。

（3）光感受器细胞密度异常。

（4）正在使用低浓度阿托品滴眼液点眼进行近视控制或应用睫状肌麻痹剂进行验光检查的患者。

（5）病理性近视。

（6）其他临床医生认为不适合的情形。

3.4评价指标

临床评价指标需符合临床常规诊疗认识，临床试验方案需对各项评价指标进行明确定义并提供确定依据。主要评价指标包括安全性评价指标、有效性评价指标，并体现近视/弱视控制效果稳定且可持续。

近视、弱视用激光设备主要安全性指标包括但不限于：3年时眼底损伤发生率，眼底损伤但不限于有无黄斑囊样水肿、黄斑区域损伤（包括功能性、形态学的改变）、视网膜损伤或脱离等。

近视激光设备主要有效性评价指标包括但不限于：完成治疗时、以及治疗后1年、2年、3年时近视进展情况，至少涵盖治疗前与随访时等效球镜屈光度变化和眼轴长度变化等。

弱视激光设备主要有效性评价指标为完成治疗后受试者弱视眼最佳矫正远视力与治疗前的变化情况。

近视、弱视用激光设备次要评价指标包括但不限于：

（1）视觉质量评估、视力（裸眼视力、矫正视力）、主觉和验光屈光度、视网膜电生理、视野、三级视功能（同时视、融合视、立体视）、眼底光感受器细胞密度变化、RPE细胞形态结构变化、中心视野、微视野等；

（2）眼轴长度、角膜曲率、眼压、眼位（弱视适用）、泪膜破裂时间、泪液分泌试验、

（3）裂隙灯检查及角膜内皮细胞计数；

（4）不良事件应报告但不限于后像反应时长（使用后眼前有彩色光圈）、短期视力严重下降、持续眼前光晕、暗点、任何视网膜结构损伤或视网膜电生理、视野、对比敏感度或色觉的改变、椭圆体带断裂，远期视网膜黄斑区域变性及不可逆损伤以及诱发精神类疾病如癫痫等情况，需完整记录后续处理措施、患者转归，分析评价不良事件是否与申报产品相关，不良事件发生率是否可接受；

（5）器械使用时间、使用频次、使用疗程、器械缺陷、患者依从性等；

评价指标中涉及视网膜（尤其是黄斑区）长期功能性、形态学、隐匿损伤等相关数据的检查应采用有效评估手段，包括黄斑部OCT影像/黄斑部光相干断层扫描血管成像（OCTA）、微视野检测以及mERG（多焦视网膜电图）测量、眼底感光细胞密度的观测、眼底彩照等，并建立试验入组人群的眼屈光发育档案，定期检查视力、屈光度、眼轴长度、角膜曲率和眼底情况等。

3.5临床试验样本量计算

样本量应分别基于主要有效性、主要安全性评价指标进行估算，需在临床试验方案中说明样本量估算的相关要素及其确定依据、样本量的具体计算方法。开展有效性评价时，将患者以1:1的方式随机进入试验组、对照组。同期设立独立的安全性评估组，开展单组目标值研究。单组试验在满足统计假设的基础上，应不低于2000例，可以包括随机对照试验中的试验组数据。如考虑到使用近视、弱视用激光设备发生眼底损伤的概率不应高于对照组，安全性指标如以眼底损伤发生率1%作为目标值，申报产品预期不能超0.5%，需要2470例患者，同时结合上述近视激光设备主要有效性评价指标预期与对照组相比等效球镜屈光度（SERE）每年减少增长大于0.25D，三年等效球镜屈光度（SERE）累计减少增长大于0.75D，眼轴长度变化均显著优于对照组，需要约144例，二者合并考虑，一共需要2470患者。

3.6临床随访时间

临床试验随访时间应持续至所有治疗完成后3年。中间设置合理的观察时间点，例如治疗当天、治疗1周、治疗1个月、治疗2个月、3个月、4个月、后续疗程内每3个月以及结束治疗后1年、2年、3年，设定的观察时间点需能科学合理的评估视力维持情况，对眼部生长发育影响以及完成对眼底损伤（其是视网膜黄斑区域隐匿损伤）影响的评估。

3.7其他需注意的事项

临床试验其他设计要素可参考《医疗器械临床试验设计技术指导原则》相关要求。试验中涉及的检测仪器应统一，眼轴长度建议选择部分相干干涉法。

在使用及随访过程中如使用申报产品的患者眼底检查发现异常（包括黄斑区域损伤、视网膜结构损伤或视网膜电生理等），以及出现视野/对比敏感度/色觉的改变、后像时间异常、短期视力严重下降、持续眼前光晕、暗点等，应立即停止试验，分析原因，若不能判定与试验器械无关，申报产品可能存在安全性隐患，临床风险大于受益。

考虑到申报产品往往用于生长发育期的儿童，使用该产品后给儿童带来的远期临床风险尚未明确，现有临床试验结束后应对试验中已使用申报产品的患者，就眼底健康情况持续跟踪随访至40岁。

参考文献：

[1]《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第739号）[Z].

[2]《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监管总局令第47号）[Z].

[3]《医疗器械说明书和标签管理规定》（原国家食品药品监督管理总局令第6号）[Z].

[4] 《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局2021年第121号） [Z].

[5]《总局关于发布医疗器械分类目录的公告》（原国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号）[Z].

[6]《关于调整《医疗器械分类目录》部分内容的公告》（国家药品监督管理局2020年第147号）[Z].

[7]《医疗器械临床评价技术指导原则》（2021年第73号通告）

[8]《医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则》（2021年第73号通告）.

[9]《近视防治指南》.

[10]《弱视诊治指南》.

[11] Variation of Cone Photoreceptor Packing Density withRetinal Eccentricity and Age [J].