原料药商业化批量100kg，计划转场地把批量降为20kg，这种变化除了按照上市后变更的要求申报，常规认知中，批量降低的变更在审评时会受到挑战吗？

参考CDE已上市后变更指南，上市后原料药场地变更，如是变更供应商，应为重大变更，应按照原辅包登记要求，重新登记；新场地生产设备原理和关键工艺参数需要进行研究，如都没有变化，可参考以前的技术资料，补充部分的NOR/PAR的研究；如都有变化，需要更多的工艺参数研究，以支持新的申请登记。

批量降低原因应有说明不是由于安全性问题和质量问题，仅是申请人自身的其他考量。

IND相关问题

问题1: IND时原料药（外购）还没登记，需要将原料药资料和制剂一起交，请问这个原料药资料详尽到什么程度呢？能否只交DMF公开部分？

答：参考审评的技术要求，需要递交公开和保密部分，在共性问题中有提出这个要求。

问题2: EMA的申报，QP release和EMA审核是什么流程？

答：需要先进行QP审计，然后QP根据audit情况出具报告和QP Declaration，QP Declaration是EMA CTA资料的一部分。

问题3:对于2017.12月前完成的非临床毒理试验现在申报FDA的IND时需要提交send数据包吗？

答：需要的。17年前的数据要先稽查下。

问题4:新申报品种，API仅有辅料级别，没有原料药级别的，用于制剂中，是否可以呢？

答：不可以的，有的品种既有原料药登记，也有辅料登记，如果制剂用来做原料药使用，那只能选择有原料药登记号的物料，不能选择辅料登记的。因为原料药和辅料的质量标准可能有差异，官方监管制度也不同。按照法规要求，可以降级使用，但不能升级使用。

问题5:冻干粉针剂中注射用水算辅料吗？

答：算，处方中列出用量，备注冻干程中去除，去年11月CDE的一个培训有提及该要求。

问题6:原料药专属性破坏实验的时候，光照高温这样的条件是只做原料药在固体状态下的破坏，还是配成溶液也做？

答：做固态的影响因素可以满足要求，液体的光照理论是更差条件的强降实验。

问题7:对于杂质的结构确证，结构确证后解析不出来，然后定为未知结构的特定杂质，那DMF结构确证部分应该怎么写呢，就写无法解析具体结构吗？

答：大于鉴定限的杂质，一般都要明确结构，如果无法明确，可以明确流向，说清楚在哪里清除即可。API中的未知杂质必需控制到鉴定限以下，否则就要明确结构，证明安全性。

问题8:工厂之间产品技术转移，分析方法验证怎么开展，有必要做全套吗？

答：分析方法可以走方法转移的流程进行。

问题9:API合成工艺中用到了亚硝酸钠，但是API结构中没有仲胺结构，在原料中的进行亚硝酸钠的质控，限度应该是多少呢？依据是什么？

答：亚硝胺的研究，不能简单从毒性来说。要看下研究的目的。情形1：为了控制NDMA等含量，才控制亚硝酸钠。应该按照NDMA等限度，控制亚硝酸钠。情形2：没有NDMA等杂质，纯粹研究亚硝酸钠。这种时候可以按照亚硝酸钠的毒性数据控制。

问题10:请问新药原料药二期涉及生产场地变更需要进行补充申请吗（仅涉及生产场地变更，生产工艺等为一般变更）？还是提交了DSUR就可以了呢？

答：参考临床研究期间变更指南，建议报补充申请。

问题11:原料药单独评审通过并获得A后，与制剂关联，制剂评审期间还会对原料药进行评审吗？会要求原料药提供额外信息吗？

答：不需要。直接引用原料药相关信息。

问题12:请问各位老师，现在原料药的外包材，要求登记，并符合YBB标准吗？

答：不需要。

NDA相关问题

问题13: 药品制剂上市申报时，提供了包材内控标准，并获批上市。那么在申报资料中的包材标准，对制剂企业来说，是包材的内控标准，还是注册标准？

答：两者都可能是。在申报注册时会注明包材的标准是什么，通常也会是内控的标准。如果不能完全一样，需要备注原因和控制方式。

问题14:制剂工艺验证批批，可以用API混批生产么？

答：可以。生物制品不建议混批。

问题15:使用在FDA未登记的辅料，在向FDA递交制剂申请时，辅料资料包要提供哪些文件？哪个法规有明确？

答：可以参照DMF的相关要求。简化要求必须包括辅料的质量标准，放行报告，方法等内容，辅料需为USP收载的辅料，并满足相关要求。

问题16:进口原料药，已在中国获批，生产工艺分为3步，都在同一厂生产。现在申办方为中间体1引入新的生产厂，也就是将第一步合成由另一厂生产，想请教下老师这种变更是否属于分段生产？是否属于重大变更？

答：属于分段生产，属于重大变更，是否会得到批准，风险挺大，需要沟通交流。

问题17:有上市申请用括号法进行稳定性，CDE认可的案例吗？

答：稳妥起见最好不用括号法，临床期间可以使用括号法，上市申请基本不接受这种方式，需要都做。

问题18:原料药商业化批量100kg，计划转场地把批量降为20kg，这种变化除了按照上市后变更的要求申报，常规认知中，批量降低的变更在审评时会受到挑战吗？

答：首先国内的场地转移变更，如涉及到供应商变化，需要重新申请原料药登记并审评。当设备原理不变，工艺参数不变，质量标准不变，工艺不会受到挑战，可以进行变更申请；批量变更的原因是纯商业因素应该不会挑战。如果有其他跟质量或者安全有关的原因，会被挑战。技术转移，产地转移如没有工艺参数（CPP,KPP)的变化，工艺开发部分是可以参考共享的，因设备变化，NOR进行相应的补充研究。

问题19:1.已上市产品重大变更获批后，还需要过GMP吗？2.已上市产品重大变更验证批，可以上市销售吗？

答：1、重大变更在提交补充申请之后，如涉及注册核查，会注册核查和gmp符合性一起检查；2、核查过程中的动态批可以上市销售。 以上建议与省局充分沟通。一个客户新报原料药获得A（审评过程中未发生生产现场GMP检查），经与省局沟通后，需要先GMP动态检查与抽样检测合格后，才可自由上市销售。

问题20:进口原料药，对比各国药典质量标准后，申报质量标准中一个特定杂质限度需要收紧（工艺可以满足该要求），同时该外标法中对照品溶液浓度也需要变更，但是稳定性数据都是以前方法测得的，这种情况以前的稳定性数据能用吗？目前是建议申报时候就收紧还是先用目前限度和目前稳定性数据交上去？或者能否通过证明两个方法等效，说明现有稳定性数据可用？

答：如果都符合收紧后的限度，可以正常申报。老方法的数据也可以使用，同时申报新的方法和标准限度。

问题21:原料药仿制药中的2类溶剂，按照ICH Q3C方法1计算超限（Chp限度），可以按照Q3C 方法2制定限度吗？

答：2类溶剂限度计算，药典委公示的0861草案，引入了ICH Q3C 2类溶剂限度的2种计算，并提到“如能证明残留溶剂已减少到实际的最低水平，以方法 2 确定的限度是可以接受的”，同时建议在上市前与CDE沟通交流得到同意。