摘要：目的：为生产企业进行已上市化学合成原料药变更起始原料的风险评估及研究验证提供技术参考。方法：基于我国已上市化学药品变更相关法律法规、指导原则、技术指南等，结合日常药品审评工作经验及典型案例，对已上市化学合成原料药变更起始原料合成路线、供应商、质量标准等的相关技术要求及常见问题进行分析讨论，进一步梳理总结研究验证及风险评估的关注点。结果与结论：起始原料对原料药的质量有着直接且重要的影响，需要综合考虑多方面因素，如质量一致性、生产过程可控性、成本和供应链的稳定性等，并通过科学严谨的评估、研究和验证，确保变更不会对原料药的质量及对应制剂的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。

起始原料（Starting Material）既是原料药注册申请通用技术文件（ＣＴＤ）中工艺描述的出发点，也是药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice, GMP）一次实施的引入点，还是今后药品生命周期管理（Life Cycle Management, ICH Q12）［１］ 的起始点。对于化学合成原料药而言，起始原料是原料药的重要结构片段，是原料药分子结构的重要组成部分。因此，起始原料的选择和变更是一个首要的问题，也是原料药药学审评的重点及难点。为进一步分析已上市化学合成原料药起始原料变更中存在的风险，现结合化学合成原料药起始原料相关变更事项的审评工作经验及典型案例进行探讨，全面梳理总结该类变更中需要研究验证及风险评估的关注点，为生产企业进行上市后化学合成原料药变更起始原料的风险评估及研究验证提供技术参考。

１.　法规文件及技术要求

美国食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）、欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）及我国均对化学合成原料药中起始原料的定义、选择原则等进行了相关要求［２－３］ ，其中ＩＣＨ Ｑ７［４］ 、Ｑ１１［５］ 中明确了起始原料的定义，是指原料药生产所用的且以主要结构单元的形式被结合进原料药结构中的原料、中间体或原料药。化学合成原料药的起始原料可以是市售商品，也可以通过合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或者企业自行生产。化学合成原料药的起始原料一般有其特定的化学性质和结构。为了控制已上市化学合成原料药起始原料的质量，国家药品监督管理局先后发布了《药品上市后变更管理办法（试行）》（２０２１ 年第８ 号公告）［６］ 、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》（２０２１年第１５ 号通告）［７］ ，其中，对已上市化学合成原料药变更起始原料合成路线、供应商、质量标准等事项的变更类别及研究验证内容进行了明确规定（详见表１ 和表２）。

２.　起始原料变更过程中研究验证及风险评估关注点

已上市化学合成原料药的起始原料变更可能会对其质量产生多方面的影响，这些影响主要体现在以下几个方面。

２．１　质量一致性

起始原料作为药品生产的起点，其质量直接影响最终产品的质量。变更起始原料的合成路线、反应条件、试剂／ 溶剂等可能导致原料药的杂质谱、理化性质等发生变化，影响制剂的有效成分含量、纯度以及杂质谱，进而影响药品的疗效与安全性［８］ 。因此，在评估和研究时要综合考虑起始原料中已有杂质、新杂质、残留溶剂、无机杂质、基因毒杂质的变化情况，并在后续的原料药品生产环节中分析和研究这些新杂质的去向、可能发生的化学反应情况以及溶剂残留情况，根据《化学药物杂质研究的技术指导原则》［９］ 及ＩＣＨ Ｑ３Ａ［１０］ 等规定对变更前后原料药的杂质谱、关键理化性质（晶型、粒度等）进行全面的质量对比研究，确保所有杂质均符合既定的限量标准，并且不引入新的有害杂质，变更后原料药质量不低于变更前［１１－１２］ 。

２．２　生产工艺可控性

不同的起始原料可能具有不同的物理化学性质，如熔点、沸点、反应活性等，这直接影响反应条件的选择（如温度、压力、催化剂用量等）和反应速率，从而可能需要调整工艺参数以维持产品质量的一致性，这种调整可能会增加原料药工艺控制的复杂性。在批准的工艺路线基础上延长工艺路线，将起始原料作为中间体，若新增延长的合成路线反应条件苛刻、中间体及原料药成品结构复杂及稳定性差，则该变更风险会大大增加，需要更多地关注品种特点、人员素质、生产设备及过程控制的风险评估［１３］ 。因此，在变更评估和研究时需要进行全面的工艺验证，包括小试、中试乃至大规模生产的验证，以确认新的起始原料在现有工艺下的适用性、稳定性和可重复性。

２．３　成本与供应链稳定性

不同供应商的起始原料，例如大宗物料或中小型生产制造企业，影响着供应链的稳定性和成本结构，包括价格波动、供应中断或供应商质量问题等都可能对药品的持续生产和市场供应造成风险［１４］ 。同时，为了满足日益严格的环保要求，供应商有时会通过变更起始原料来简化工艺或规避高污染、高危险性的步骤。然而，这样做可能会降低工艺的可控性，增加潜在的环境与安全隐患。因此化学合成原料药在变更起始原料供应商时应进行严格的供应商审计，并持续进行监督与评估，确保新供应商起始原料满足质量要求。

３.　典型案例分析

３．１　案例１ 

某化学合成原料药变更起始原料供应商，新旧供应商合成路线相同，质量控制标准相同，但合成中使用的溶剂不同，且质量控制无残留溶剂指标，申请人按照微小变更进行了研究验证。需要注意的是，若新增溶剂种类在后续原料药合成工艺中使用，则风险较低，可归属为微小变更；若新增溶剂种类在后续原料药合成工艺中未使用，则应根据《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》［９］ 及ＩＣＨ Ｑ３Ｃ［１５］ 等的有关规定，对新供应商起始原料中的残留溶剂情况进行研究，必要时还应参考ＩＣＨ Ｍ７［１６］ 对致突变杂质进行考察，综合研究结果评估判断是否影响起始原料质量及原料药的质量，是否需要调整现有的质量控制策略（如制定新的内控标准），不能直接按照微小变更进行研究验证。

３．２　案例２ 

某化学合成原料药变更起始原料供应商，由化学合成法变更为酶催化合成，起始原料供应商的变更未引起原料药的生产工艺、生产条件、工艺参数、生产过程、生产中质量控制方法等的变更。申请人对变更前后起始原料的质量标准进行了对比研究，根据研究结果对新供应商起始原料拟定新的更严格的内控标准，依据该内控标准对变更前后的起始原料进行了质量对比；采用新供应商起始原料进行了３ 批工艺验证，并对变更前后原料药的杂质谱、关键理化性质等进行了全面的质量对比，提供了变更后３ 批工艺验证样品的检验报告；对变更后样品进行了３个月的稳定性考察，并与变更前产品的稳定性情况进行了比较。研究验证结果显示，变更后起始物料的质控水平及质量不低于变更前，变更后原料药的质量、稳定性不低于变更前，故将其归属为中等变更。需要注意的是，若原料药执行标准中无有关物质、关键理化性质（晶型、粒度）控制指标，申请人需要自建分析方法并经验证后进行上述指标的对比研究，确保对变更前后原料药进行全面的质量对比。

３．３　案例３ 

某化学合成原料药为一步合成反应工艺，原料药生产企业拟在原工艺路线基础上延长工艺路线，将原起始原料作为中间体，最后一步反应工艺与变更前保持一致。申请人不仅提供了上述案例２ 中涉及的研究验证资料，还对变更后新增主要生产设备进行了确认和适用性分析，对新增起始原料及其他物料控制指标进行了研究，如有机杂质、工艺杂质、可降解杂质、遗传毒性和高毒性杂质、残留溶剂、重金属、含量等，方法学验证全面，拟定控制指标齐全、控制限度合理；对新增工序和中间体制定了合理的标准策略，如合理的工艺参数、过程控制、中间体内控标准；经工艺验证关键工艺控制参数均在正常范围内，设备和工艺参数均能与生产工艺具有良好的匹配性，各中间体和成品均符合拟定标准要求，现有工艺能够持续稳定地生产出符合要求的产品，故将其归属为中等变更。需要注意的是，该类变更因涉及生产设备、生产工艺、过程控制等多方面因素，故不能仅从原料药成品的角度分析判断，应从过程控制角度对整个原料药生产工艺进行研究验证和风险评估。

３．４　案例４ 

某化学合成原料药起始原料有关物质分析方法发生变更，变更前后均采用高效液相色谱法，但色谱条件（如流动相比例、洗脱梯度、检测波长、杂质种类及限度等）略有不同，且变更后的分析方法限度更严格。申请人对变更后的分析方法进行了方法学验证，验证内容包括系统适应性、专属性、定量限、检测限、线性与范围、精密度、准确度、耐用性等，验证结果显示变更后的分析方法适用于起始原料有关物质的测定；采用变更前后的分析方法对多批起始原料的有关物质进行检测对比，结果显示两种方法有关物质的检出值无显著差异，变更后起始原料质量控制水平不低于变更前，故将其归属为中等变更。需要注意的是，若仅变更起始原料质量标准，不涉及生产工艺等其他关联变更，申报中等变更时可酌情不提供工艺验证报告、批记录、检验报告、质量对比研究资料及稳定性考察对比研究资料。

４.　总结

原料药的质量直接影响药品的质量，而在化学合成类原料药工艺中，起始原料变更是一个复杂的过程，变更评估的深度和广度直接决定了变更对原料药质量的实际影响，以及企业是否能有效识别和控制这些影响。建议原料药生产企业在发起变更时，进行全面细致的考量，充分评估其变更对原料药杂质谱、关键理化性质、生产工艺控制等的影响，并及时开展相关研究验证工作，制定相应的控制策略，以确保变更后的生产工艺既能保证产品质量，又能符合法规要求，同时还能维持生产效率和成本效益。

参考文献

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［６］　国家药品监督管理局．药品上市后变更管理办法（试行）：国家药监局２０２１ 年第８ 号公告［ＥＢ／ ＯＬ］．（２０２１－０１－１３）［２０２４ － ０６ － １９］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｎｍｐａ． ｇｏｖ． ｃｎ／ ｘｘｇｋ／ ｆｇｗｊ／ｘｚｈｇｆｘｗｊ／２０２１０１１３１４２３０１１３６．ｈｔｍｌ．

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［１６］　ＩＣＨ．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ＤＮＡ ｒｅａｃｔｉｖｅ （ｍｕｔａｇｅｎｉｃ）ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ ｉｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｔｏ ｌｉｍｉｔ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃｒｉｓｋ Ｍ７ （Ｒ２）［Ｍ／ ＯＬ］．（２０２３－０４－０３）［２０２４－０６－１９］．ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｃｄｅ． ｏｒｇ． ｃｎ／ ｉｃｈＷｅｂ／ ｇｕｉｄｅＩｃｈ／ ｔｏＧｕｉｄｅＩｃｈ／４／０．

内容来源：山 东 化 工 2025 年 第 54  卷