《药品注册管理办法》第四十二条规定：

药品制剂申请人提出药品注册申请，可以直接选用已登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器；选用未登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器的，相关研究资料应当随药品制剂注册申请一并申报。

但是对于已登记的化学原料药，其登记状态分为A和I（A是指已批准在上市制剂使用的原料药；I是指尚未通过与制剂共同审评审批的原料药），并未对制剂使用不同登记状态的原料药的申报要求进行详细的规定，也没有明确的实操指南。

针对IND申报中选用不同登记状态的原料药，笔者就最为关注的问题之一，也是近期IND申报中最常见的补正问题：原料药如何与制剂进行“关联申报”的问题进行总结分析与讨论，为同行提供实操指南供学习和参考。

情形1：IND申请时，选用登记状态为A的原料药

避坑问题1：申请表如何填写？

法规要求：

2020年7月3日，国家药监局药审中心关于发布《化学药品注册受理审查指南（试行）》的通告（2020年第10号）中指出：申报药品注册时，须填写所用的原料药辅料、包材的相关信息，并应与所提交的证明文件/原料药、药用辅料和药包材登记信息公示平台中登记的相应内容保持一致。 

实操指南：

在填写申请表时，需在申请表19项下，填写原料药的名称、登记号、受理号以及生产企业名称信息。

特别注意：

申请中要求写生产企业名称。但是CDE原辅包登记平台上，有很多原料药的企业名称信息会显示多个（2个或者3个），此时，需要注意信息的准确性。以下面某个案例为例，如下图所示：

上述登记信息中，第一个是产品所有权人，第二个是生产企业，第三个是国内代理机构/供应商（如有）。因此，在申请表中的19项需要填写第二企业信息。

避坑问题2：M1行政文件和药品信息中的证明性文件如何准备？

法规要求：

2020年7月3日，国家药监局药审中心关于发布《化学药品注册受理审查指南（试行）》的通告（2020年第10号）中指出：需提交原料药的授权使用书。如为供应商出具，需有原料药、药用辅料和药包材企业授权，并附授权信复印件。 

实操指南及注意事项：

对于是由国内代理机构/供应商（如上图所示的第三个企业信息）出具的授权使用书，需要重点关注是否有授权信，此处是受理时的常见补正点。

情形2：IND申请时，选用登记状态为I的原料药, 且受理号为CXHSXXXXXXX的原料药

避坑问题1：上述情况是最为复杂的一种情形，其申请表如何填写？

法规要求：

目前未有明确的法规要求。结合CDE的一般技术问题咨询回复，反馈：需进一步确认原料药此前是否与其他制剂已关联审评并启动审评任务。若不符合上述情形，制剂临床试验申请应包含原料药全套申报资料，且不应与原料药上市申请进行关联审评。 

解读：

此种情况最为复杂，也是最容易在受理环节被补正的。需要根据原料药是否已与其他制剂关联审评审批并启动审评任务的情况来综合判断。

如原料药的受理号为CXHSXXXXXXX，则代表该原料药为申请上市，且为国内未上市药品所用的化学原料药，属于无法进行单独审评的情形，需与制剂关联审评；此外，不管是新药还是仿制境内未上市药品的原料药受理号也为CXHSXXXXXXX。

因此，如果制剂申请IND，关联了申请上市的原料药，则两者申报程序不匹配，从而导致申报IND的制剂无法与CXHSXXXXXXX原料药进行关联申报，才有了上图中提到的：制剂临床试验申请应包含原料药全套申报资料，且不应与原料药上市申请进行关联审评。

实操指南：

与前文提到的“情形1”中的填写要求不同，选用登记状态为I的原料药, 且受理号为CXHSXXXXXXX的原料药，在IND申请时，申请表19项中仅需填写原料药名称，登记号及受理号不需填写！！！

避坑问题2：IND申请时，选用登记状态为I的原料药, 且受理号为CXHSXXXXXXX的原料药，其原料药资料如何与制剂共同递交呢？

法规要求：

目前未有明确的法规要求。对于此种情况，需要在药品制剂注册申请时，由药品制剂注册申请人一并提供原料药研究资料。

实操指南：

如涉及到原料药保密资料的，具体的实操， 

1、原料药资料（药学申报资料）由原料药企业整理、签章、刻盘并寄出，资料和档案袋封面使用制剂申报的封面；资料类型写上原料药保密资料；

2、光盘封面需符合《通知》要求，对于制剂、原料药新报资料，光盘封面上的“申请号、登记号、核对码、资料类型、光盘张数”等信息务必确保齐全、完整、准确。自2024年3月1日起，申请人提交光盘资料需在每张光盘表面（非数据读取面）直接打印或使用记号笔清晰标注“申请号、资料类型、第*张/共*张”等信息。光盘表面不得粘贴标签。

3、制剂企业在申请人之窗填写邮寄信息（包括原料药的邮寄信息，原料药申请人无需进行申请人之窗信息的预约及填写），且制剂也同步递交制剂注册申请电子资料，并出具相应关联声明。声明参考模板如下：

情形3：IND申请时，选用登记状态为I的原料药，且受理号为CXHLXXXXXXX的原料药

避坑问题：申请表及原料药申报资料如何准备？

实操指南：

对于原料药受理号为CXHLXXXXXXX的情况，笔者虽有所见，但是所见不多。对于此种情况，制剂IND申请时，由于制剂与原料药的申报程序匹配，均为申请IND的程序，不涉及到给原料药批准还是不批准的审评结论，因此可以进行关联。所以在制剂申报的注册申请表的19项中填写上“登记号”和“受理号”，与前文提到的“情形1”相同。

对这种情况，原料药登记资料无需再与制剂一起提交。

情形4：选用登记状态为I，且受理号为CYHSXXXXXXX的原料药

避坑问题：申请表及原料药申报资料如何准备？

实操指南：

受理号为CYHSXXXXXXX的原料药，属于仿制境内已上市药品所用的化学原料药，可选择单独审评程序，通常情况下无需与制剂关联（也可选择与制剂关联）。我们需要关注原料药是否已与其他制剂关联审评审批并启动审评任务的情况，如已启动审评任务，则笔者认为制剂IND申报时，无需再次提交原料药的申报资料。

对于此种情况，制剂IND申请时，由于该原料药可以进行单独审评，不涉及到依赖制剂而给原料药批准还是不批准的审评结论，因此可以进行关联。所以在制剂申报的注册申请表的19项中填写上“登记号”和“受理号”，与前文提到的“情形1”相同。