一、欧盟原料药注册程序简介

目前原料药进入欧盟市场主要有三种途径，一是CEP认证，二是ASMF注册，三是将原料药注册文件直接纳入制剂生产商的上市许可（MA）申请中。

欧洲药典适用性证书（CEP），以前简称COS，是由EDQM颁发的用以证明原料药的质量符合欧洲药典标准的一种证书。CEP缴费后，EDQM即启动审评，无需任何制剂关联。

CEP申报程序适用于符合欧洲药典各论或通则的原料药或辅料（通过合成、提取或发酵获得的有机或无机物）、具有TSE风险的产品、草药及草药制剂。

原料药获得CEP证书后，就可以开具授权信（LOA）支持制剂生产商的上市许可（MA）申请。

活性物质主文件（ASMF），是由原料药生产商向欧洲药品管理局（EMA）或欧盟各成员国药政管理部门递交的包含原料药保密信息的技术文件，用于支持制剂生产商的上市许可（MA）申请。

ASMF适用于以下三类原料药的申请：

- 新的活性物质；

- 已存在的活性物质，但还未被欧洲药典或欧盟成员国的药典收录；

- 已被欧洲药典或欧盟成员国的药典收录的药物活性物质。

与CEP认证区别较大的是，ASMF的申报必须与使用该原料药的制剂的MA申请关联进行，不早于MA一个月或不晚于MA递交。

原料药生产商通过开具授权信（LOA）实现与制剂上市许可申请的关联审评，这就意味着ASMF的审评程序和相应的制剂上市许可申请的审评程序是一致的。

二、《QWP问答（Quality Working Party , Q&A）：如何在上市许可申请（MAA）或上市许可变更（MAV）中使用CEP》简介

EMA2024年2月13日发布了《QWP问答（Q&A）：如何在上市许可申请（MAA）或上市许可变更（MAV）中使用CEP》（QWP Questions and Answers (Q&A): how to use a CEP in the context of a Marketing Authorisation Application (MAA) or a Marketing Authorisation Variation (MAV)），旨在阐明，当上市许可（MA）申请中提及CEP时，作为在MAA或某些MAV中所需提交的数据。

问答要求，MAH负责其在整个生命周期内投放市场的药品的质量、安全性和有效性。因此，无论原料药的注册方式怎样，即无论是MA申请文件中记录全部信息，亦或采用ASMF或CEP方式，MAH/申请人对原料药的生产和控制的知识水平都应达到对成品中的原料药的质量负责的程度。

根据CEP2.0的要求，等级是可选的，但当要求时，CEP档案的每个部分都应与要求的等级一致（例如，生产场地，工艺描述，质量标准，分析程序，稳定性数据等）。如果未声明级别，则档案中不应包括相关信息。

CEP申请文件中应仅包含与所声称的质量相对应的信息。如果没有要求颗粒度、晶型、微生物控制等相应的特定等级，则不应包含这些信息。

所以，CEP中可能缺少很多对于制剂来讲必要的信息，和/或不适用的信息。包括但不限于：

2.1 杂质研究

在CEP评估期间，EDQM会根据已知的给药途径和已批准的使用该原料药的药品的最大日剂量 (MDD) 审查EP各论中未规定的杂质限度。如果申请预期用途、剂型（如更高的最大日剂量、更长的疗程）或给药途径不同，则 MAH/CEP申请人应确定规定的杂质限度和控制策略是否适用于其产品，包括在CEP评估过程中，由于采用了可接受的控制策略而可能未在CEP中指定的致突变杂质。

鉴于成品中可能会形成亚硝胺杂质，为使MAH/申请人能够进行风险评估，应提供任何含易受影响的胺类杂质的信息，如可能引发亚硝胺杂质形成的仲胺或叔胺。

2.2 质量标准

由于CEP不一定涉及所有相关项目，如晶型、粒度、微生物限度、细菌内毒素、元素杂质等，因此需要考虑制剂对原料药这些质量属性的要求，并将其纳入MAH/申请人/成品生产商的原料药质量标准中，以确保原料药的质量适合用于特定的药品制剂生产。

2.3 稳定性研究

如果CEP中未提及复验期，可将稳定性数据单独列入MA档案供主管当局评估，以支持复验期。

2.4 微粉化信息

当“微粉”未作为副标题添加到CEP中时，应在MAA/MAV档案中详细说明微粉步骤，并说明微粉化场地名称和地址，根据微粉化原料药的稳定性确定复验期。

2.5 无菌原料药

原料药的灭菌和无菌操作被视为制剂生产第一步。对于无菌原料药，即使CEP规定该物质是无菌的，MA档案也应包括灭菌工艺和无菌加工的全部信息，以及所应用的任何测试的结果和灭菌工艺的验证数据。

2.6 病毒安全信息

即使CEP表明在CEP评估期间已考虑到病毒污染的风险，但MAH申请人应始终验证该物质的病毒安全性方面是否已适用于药品的预期用途，并在MAA/MAV档案中提供相关数据。

总之，问答要求MAH/申请人提供CEP中未涵盖的、所有影响制剂质量、安全性和有效性的原料药信息，关键信息即使在CEP中已有描述，依然需要强调。

三、原料药关联审评审批制度简介及其局限性

根据《药品注册管理办法》 (27号令)，药品审评中心在审评药品制剂注册申请时，对药品制剂选用的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器进行关联审评。仿制境内已上市药品所用的化学原料药的，可以申请单独审评审批。

中国原料药登记分为2个状态，“A”已批准在上市制剂使用的状态（下称通过关联审评状态），和“I”尚未通过与制剂共同审评审批的状态（下称未通过关联审评状态）。

我们知道，制剂剂型不同、用药途径不同、生产工艺不同甚至所申请的适应症不同，对原料药的质量要求就可能不同。也就是说，制剂对原料药的质量要求是具有个性化的，很难让同一原料药“包打天下”。所以，原料药即使处于通过关联审评状态，也很可能仅仅证明其适合某一具体制剂上市许可要求或变更申请要求，或已经具备某种初步要求，并不能证明其一定适合其他制剂上市许可要求或变更申请要求。

如：原制剂申请的适应症为S9所定义的晚期癌症，无须执行M7，基因毒性杂质按Q3A控制即可，现制剂将适应症扩大到非晚期癌症，基因毒性杂质必须按M7要求控制；

原片剂采用湿法制粒压片生产，晶型和粒度可能不属于关键质量属性，现改为粉末直接压片法，晶型和粒度属于关键质量属性；

原注射剂生产过程中包含除热源过程，原料药可以不用控制细菌内毒素（如丝裂霉素），现工艺中不包含除热源过程，原料药必须控制细菌内毒素等。

原料药关联审评审批制度似乎没有很好的关注这种个性化需求，所以在实际的GMP中，药品持有人必须清楚这些个性化需求，以确保制剂的安全性、有效性和质量可控性。