摘要：在商业化生产时，从溶剂安全管理、环保危废处理和生产成本控制的角度综合考虑，对原料药生产中使用的溶剂进行回收处理后循环使用已成为企业不可避免的操作。基于中国GMP、ICHQ7、EMA、FDA 等法规要求，溶剂回收操作需经官方批准，回收溶剂的质量应满足预定标准且得到有效监控。本文从如何开展回收溶剂质量研究与质量标准制定、回收溶剂工艺验证、套用次数研究等方面进行剖析，以评估回收溶剂使用可能带来的潜在质量风险，为业界回收溶剂合规化使用提供参考。

引言

有机溶剂作为反应溶剂或后处理纯化溶剂被广泛用于化学原料药生产工艺中，在满足法规要求下开展溶剂回收再利用是药品生产企业处理好安全、环保、成本管理的关键所在，总结中国GMP[1]、ICH Q7[2]、EMA[3]、FDA[4] 等法规对于溶剂回收的要求，关键点如下：其一，“回收过程必须受到控制和监测”；其二“回收溶剂应符合适当的标准”；其三，“应全面记录回收溶剂、母液和其他回收物料的使用情况”。各国法规对回收溶剂的使用提出了基本要求，但基于回收溶剂的特殊性和复杂性，在实际溶剂回收使用过程中，业界仍存在许多困惑，目前该部分有效讨论较少。本文结合官方监管和指南要求，从回收溶剂质量研究、标准制订、工艺验证、套用次数研究、回收溶剂管理等方面进行分析，希望为原料药企业溶剂回收的规范使用提供参考。

1、 回收溶剂质量研究

1.1 回收溶剂挥发性杂质研究

回收溶剂挥发性杂质是指沸点相对较低的有机溶剂，包括工艺直接引入的有机溶剂、副产物或降解杂质，如工艺中同时使用了乙醇和冰醋酸，可能会产生乙酸乙酯，或酯类水解产生醇和酸，上述挥发性杂质在回收工艺中与主成分存在共沸的可能性，最终残留在回收溶剂中。如某产品二氯甲烷作为合成的反应溶剂，合成前使用了溶剂有甲苯、冰乙酸、乙醇，则需要对回收二氯甲烷中潜在的挥发性杂质甲苯、冰乙酸、乙醇、苯（甲苯引入）、乙酸乙酯（副产物）进行研究。

1.2 回收溶剂非挥发性杂质研究

非挥发性杂质是指工艺中产生的与化合物母核结构相关的高沸点有机物，如原料、中间体、副产物等。对于精馏回收工艺，非挥发性杂质由于沸点较高，通过精馏塔分离后留在塔底，最终作为废弃物处理，而通过蒸馏、萃取或直接母液套用等方法回收的溶剂，可能含有一定量非挥发性杂质，这些杂质会随着回收溶剂传递到成品中，进而影响成品质量，故需要开展非挥发性杂质研究，随回收溶剂使用次数的增加，非挥发性杂质可能会进一步富集，由此需要进一步开展套用次数的研究，明确套用次数的上限，下文将介绍溶剂套用次数的研究方法。

回收溶剂开展非挥发性杂质研究，首先要确保所取样品的代表性，避免检测结果的“假阴性”，同时应考虑最差条件，依照工艺投料配比，假设以使用最多量的溶剂情况下，生产最少量的产品，即溶剂中的杂质尽可能最大程度传递到产品中。另外，回收溶剂成分相对复杂，溶剂直接进样检测，往往会出现挥发性杂质对检测的干扰，造成检测结果的“假阳性”，故一般情况下，需对样品进行挥干处理，然后取挥干后残渣按照有关物质供试液的方法配制和检测，当色谱图中未出现除溶剂外的色谱峰，证明不存在非挥发性杂质。

1.3 回收溶剂特殊质量研究

根据ICH Q3D 指南，需要对API 中元素杂质可能的引入途径及风险进行识别，回收溶剂所使用的设备以及某些反应，如：付- 克反应、钯催化偶联反应等类型的反应[5] 均会有金属离子的直接引入，溶剂回收需要考虑金属元素的富集及传递，应开展研究，必要时定入质量标准。

在ICH M7 指南中明确提出，亚硝胺类化合物具有较高致癌性，因此该类化合物应在药品中严格进行控制，FDA 签发的警告信中指出某公司对回收溶剂的监控程序不足，企业的溶剂回收没有完整的杂质谱，FDA 指出，“回收溶剂色谱图中观察到的未知峰可能代表非预期杂质，应进行彻底评估，并在必要时进行调查”，FDA 在沙坦类降压药含有潜在致癌物事件之后审查了几乎所有制药商，警告信呼应了其在《人用药中亚硝胺杂质的控制》指南中提到的有关可能引入亚硝胺杂质的情况。

欧洲药品管理局（EMA）更新了“对上市许可持有人（MAH）关于亚硝胺信息”的问答指南，列出了药品中亚硝胺污染的潜在来源，以帮助企业遵守EMA 对于企业在亚硝胺污染方面的审查和评估要求，在API 生产过程中使用受污染的原料（如溶剂、试剂和催化剂），使用回收物料（如溶剂、试剂和催化剂），包括外包给第三方的回收，这些都需要纳入风险管理中。

1.4 回收溶剂质量标准制订

回收溶剂质量标准通常包括性状、鉴别、检查，其质量标准应基于工艺性能及产品质量控制要求制订，当回收溶剂的纯度与新鲜溶剂差距明显时，需考察主成分之外的其他组份及其含量：①工艺中可能引入的杂质；②对工艺运行有效性会产生不良影响的杂质，制订针对性的杂质控制标准；应评估回收溶剂在工序中的降解或发生其他副反应的可能，必要时将其定入质量标准。回收溶剂杂质限度的制定应该结合多批次数据，参考ICHQ6A 质量标准制订原则，基于Mean+3SD 制定杂质的上限，当需要制定一个更高的杂质限度时，可以考虑杂质加标的方式开展试验，证明工艺对杂质的去除能力。

2、 回收溶剂套用次数研究

2.1 套用次数定义

套用次数即为待回收溶剂经回收处理后用于原料药生产工艺中的循环次数；因溶剂使用和回收会有损耗，溶剂混批是常见的操作，多批待回收溶剂混合后经回收处理的溶剂，或不同批的回收溶剂之间互相混合的溶剂，应以混合批中最大套用次数计。

2.2 套用次数的研究方法

基于回收工艺的特点，以下提供两种溶剂套用次数研究的思路：

方式一：对于配备有大容量溶剂储罐的回收工艺，可以以回收车间溶剂储罐的体积为最初新鲜溶剂的使用量，新鲜溶剂输送到生产车间被使用，然后变成母液，母液输送到回收溶剂车间经过回收后得到的溶剂被输送至溶剂储罐，与新鲜溶剂混合，该溶剂储罐中的回收溶剂继续被回收循环使用；由于生产过程和回收损失原因，该溶剂储罐中的溶剂量由满灌慢慢损失殆尽，最后储罐的母液量减少到不足以单次生产用量，已经不再有回收的必要，此时母液不再进行回收，将母液排放至废水处理站进行废水处理，规定整个储罐所装最大体积的溶剂使用到的产品批次即为该回收溶剂的使用次数。

方式二：针对直接在生产车间蒸馏后套用的回收工艺情形，可以先使用新鲜溶剂到固定的批次中，然后母液回收处理，得到一定量的回收溶剂，以此为起点，回收溶剂用于后续批次的生产，循环回收套用，最后回收出来的溶剂量小于单批使用量，此时循环回收次数即为套用次数。

上述两种方式分别适用于精馏和蒸馏的回收工艺套用次数研究，回收溶剂套用次数应该基于质量监控的结果，对套用后回收溶剂的挥发性杂质和非挥发性杂质进行分析，判断挥发性杂质和非挥发性杂质是否随着回收溶剂套用次数的增加而富集，若有明显富集，应建立标准，当回收溶剂不能满足标准时，即视为已达到回收溶剂套用次数上限。

3、 回收溶剂工艺验证

从回收工艺本身的稳定性以及回收溶剂的使用对原料药工艺过程控制和产品质量影响方面考虑，开展回收溶剂工艺验证很有必要性。

回收溶剂工艺验证[6] 应包含2 个方面：其一，回收工艺本身的验证，连续监控一定批次回收过程关键工艺参数以及回收溶剂质量水平，以此评价溶剂回收工艺的可靠性和重现性及回收溶剂质量的均一性；其二，产品工艺适用性验证，使用回收溶剂至少连续生产3 个批次产品，监控生产过程关键工艺参数以及使用回收溶剂生产的产品质量，用以证明回收溶剂的使用不会对原料药工艺过程控制造成影响，同时应与新鲜溶剂生产的产品进行质量等同性评估以及稳定性试验对比研究，以此证明使用回收溶剂不会对产品质量造成不良影响。

除此之外，回收溶剂工艺验证需要考虑日常使用的最差条件，如，投料时回收溶剂与新鲜溶剂的比例、杂质水平、套用次数最大时的回收溶剂批次用于工艺验证批实施，可以进一步支持质量标准限度的合理性。

4、 回收溶剂管理

4.1 回收溶剂生产批次划分原则

单位时间或体积均质有代表性的为一批，对于连续回收工艺，通常以每接收储罐为一批，或以固定时间间隔划分一批，对于阶段性生产，从同一批原料药生产过程中产生的同一溶剂为一批。

4.2 回收溶剂生产、使用、贮存管理

用于溶剂回收的设备应与溶剂回收工艺相适应，回收设备应定期开展清洁，并建立防交叉污染措施，生产青霉素类高致敏性药品，回收设备应专用，并与其他溶剂回收区严格分开；其他类别的原料药回收溶剂尽可能专用设备回收，若阶段性使用，在更换溶剂品种时，应开展必要的清洁效果确认，且在产品中应增加异种溶剂残留的研究，避免溶剂间交叉污染。回收溶剂储存期、贮存条件可参照新鲜溶剂的规定执行，如果出现复验不合格的，应开展调查并评估对产品质量的影响，必要时开展稳定性试验考察。

4.3 回收溶剂的质量监控

对于已经过验证的回收工艺所得的回收溶剂，可根据积累的一定批数据后，开展工艺控制能力分析，当CPK 显示工艺控制能力充足，可考虑将检测频次由每批送检改为周期性检测。

5、 结语

综上所述，基于品种之间溶剂体系的复杂性，回收溶剂应该尽可能地避免多品种混合回收共用，回收溶剂质量标准应重点关注工艺引入的挥发性杂质，并考虑非挥发性杂质的研究，应该基于ICHQ3D 和ICHM7 指导原则分别开展金属元素和亚硝胺等基毒杂质风险评估，必要时定入标准。回收溶剂套用次数是回收溶剂循环使用的一项重要研究内容，其考察的是随着回收溶剂套用次数的增加杂质的富集情况，对日常监控和产品质量影响评估具有重要的意义；回收溶剂工艺验证需证明工艺能持续稳定生产出均一的产品。本文详细介绍了如何开展回收溶剂质量研究并建立合理的质量标准，提供了回收溶剂套用次数的研究方法和回收工艺验证的思路，并对当前回收溶剂管理涉及的生产、质量监控等方面进行了探讨，希望为业界提供相应的参考。

参考文献：

[1] 药品生产质量管理规范（2010 年修订）附录2 原料药，卫生部令第79 号[S].

[2] ICHQ7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients[S].2000:30.

[3] EMA Guideline on the chemistry of active substances EMA/454576 [S].2016:6.

[4] US FDA Drug Substance Chemistry， Manufacturing，and Controls Information CVM GFI 169#[S].2010:15.

[5] 王宏亮. 化学合成原料药生产工艺中溶剂回收的GMP 相关要求[J]. 中国新药杂志，2022,31(20):1997-2000.

[6] 国家食品药品监督管理局食品药品审核查验中心. 第2 版. 药品GMP 指南原料药[M]. 北京: 中国医药科技出版社，2023.

内容来源：综述专论 第 22 期 2024年