ICH于6月30日发布了ICH M7《为限制潜在致癌风险对药品中 DNA 反应活性（致突变性）杂质的评估和控制》问与答以及支持文件。一些重大问题与回答摘录如下：

1.1 注释1 给出了 ICH M7 与 ICH Q3A、 Q3B 关系的总体指导。注释 1 中“致突变潜力”和“基因毒性潜力”的同时使用令人困惑。这两个术语可以互换吗?

答：不可以。术语“致突变潜力”和“基因毒性潜力”意思并不相同。致突变潜力指化合物诱导点突变（即细菌回复突变试验）的能力，而基因毒性潜力同时指致突变潜力和致染色体断裂潜力。 ICH M7 特别关注致突变性。

1.2 当杂质的含量低于或等于 1mg 每日剂量，对该杂质致突变潜力评价的期望是什么？

答：根据 ICH M7，（定量）结构-活性关系（(Q)SAR）是对日剂量≤ 1 mg 杂质致突变潜力的适当的初始评价。当一个警示结构得到识别时，可进行后续的体外评价（例如，细菌回复突变试验），或者通过毒性关注阈值（TTC）对该杂质进行控制。任一评价结果为阴性时，将该杂质归为第5 类。细菌回复突变试验的结果可推翻(Q)SAR 预测结果。

另外，不应该仅根据目视评价无警示结构就将杂质归为第5 类。期望采用(Q)SAR进行警示结构评估。

1.4  当杂质的含量超过1mg日剂量时，对该杂质遗传毒性潜力评估有什么期望？

答：如果慢性给药的杂质含量超过1 mg日剂量，无论杂质分类如何，都要考虑至少进行基因毒性筛查试验（点突变和染色体畸变）。

2.1半合成原料药和制剂在 ICH M7 范围内吗？

答：在某些情况下是的。如果使用可能引入诱变杂质或降解物的步骤（例如，对发酵产物进行后修饰，或后期引入联接剂）制造半合成原料药，则要进行风险评估。半合成原料药和制剂制造工艺中使用下列化合物，则包含在 ICH M7 的应用范围内：

9.2 对于上市申请，建议放哪些内容，以及放在 CTD 哪个章节，以使得ICH M7 风险评估和控制策略更为清楚？

答：在模块 2 中，应包括 ICH M7 风险评估和控制策略的简要总结（第2.3 和 2.6 节）。在模块 3 中，应提供 ICH M7 风险评估和控制策略的详细内容。这类信息通常放在3.2.S.3.2 杂质章节。然而，有时也会根据 ICH M4Q 指南放在 CTD其他位置。建议对 ICH M7 危害评估和 ICH M7 杂质控制策略进行汇总列表，以提高清晰度。

在模块 4 中，应包括完整的杂质安全性研究相关资料（例如，细菌回复突变试验报告、(Q)SAR 报告、基因毒性检测报告、其它检测等），用以支持风险评估和控制策略。这些信息通常放在4.2.3.7.6 节杂质中（更多信息见 ICH M4S），可通过超链接与模块 3 中的内容进行交叉索引。

全文：https://www.ich.org/page/multidisciplinary-guidelines#7-2

继ICH S5(R3)《人用药物生殖毒性检测指南》修订通过之后，S5(R3)专家工作组制作了第4阶段的介绍性培训材料，于官网发布。

发育和生殖毒性(DART)研究的目的是揭示该药物对与人类风险评估相关的哺乳动物生殖和发育的任何影响。

应评估生殖和发育各个阶段的风险，除非该阶段与目标人群无关。

该指南适用于药品，包括生物技术衍生产品、传染病疫苗（及其新组成成分）、新型辅料。不适用于细胞疗法、基因疗法和组织工程产品。

培训材料主要包含以下内容：

详见：https://admin.ich.org/sites/default/files/inline-files/S5-R3_Step_4_AudioPresentation_2020_0520_Final.pptx

为给检查官提供最可靠、最准确的信息，FDA开发了一个评级系统，以帮助确定何时何地优先进行国内检查最安全。“COVID-19咨询评级系统”(COVID-19咨询级别)使用实时数据，根据州和国家数据定性评估当地COVID-19病例的数量。FDA还将向各州合作伙伴提供咨询级别的数据，这些合作伙伴根据合同代表FDA对监管的实体进行检查。

咨询级别基于以下三个指标的结果：州级（由白宫指南定义）和国家级检测的统计数据，以评估当前的感染趋势和强度。当这些都被考虑在内时，FDA将确定在给定地理区域内可能进行的监管活动。国家级监管活动的三个主要类别是：关键任务检查、有过警告的检查（以帮助保护自认为属于弱势群体的员工），以及恢复所有其他监管活动。

目前，FDA正努力于7月20日这一周重新开始现场检查。然而，优先恢复国内检查将取决于特定州和地区的病毒轨迹数据，以及州和地方政府制定的规则和指导方针。为了进入下一阶段，FDA必须看到在给定地区COVID-19新增病例和住院病例的下降趋势。同时FDA检查恢复的能力也受到其他服务的影响，如公共交通（这些服务因疫情大大削弱）。这些服务的可用性将是FDA决定如何恢复国内检查的一个重要因素。

来源：https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-prepares-resumption-domestic-inspections-new-risk-assessment-system

FDA药品评价和研究中心(CDER)每年都会批准一系列新药和生物制品。

其中一些产品是创新型新药，从未在临床实践中使用过。以下是CDER在2020年批准的新分子实体和新型治疗生物制品的列表。本清单不包含疫苗、过敏产品、血液和血液、血浆衍生物、细胞和基因治疗产品，或CDER2020年批准的其他产品。

出于FDA评审目的，某些药品被归类为新分子实体(NME)。这些产品中有许多含有以前未经FDA批准的活性成分，可以作为单一成分药物，或者作为组合产品的一部分使用，这些产品通常为患者提供重要的新疗法。一些药品出于管理目的被定性为NME，仍含有与FDA已批准产品中的活性成分密切相关的成分。例如，出于FDA评审目的，CDER将根据《公共卫生服务法》第351(a)节提交申请中的生物制品归类为NME，无论FDA以前是否批准了其他产品中的相关活性成分。这与FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法案》确定药品是否是是“新化学实体”(“NCE”)不同。

 FDA 提醒患者和医护工作者下列家公司自愿召回某些批次二甲双胍缓释（ER）药品。FDA实验室检测结果显示，某些批次中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)的摄入量超过了可接受的限值。自愿召回的公司与批次信息如下：

FDA公布了一份召回的二甲双胍清单，包括已召回的二甲双胍产品的详细信息。服用召回的二甲双胍的患者应继续服用，直到医生或药剂师提出替代品或不同的治疗方案。对2型糖尿病患者来说，在没有先与他们的医疗专业人员沟通的情况下停止服用二甲双胍可能是危险的。FDA建议医疗专业人员在临床适用时候继续使用二甲双胍。对二甲双胍即释片(最常见的处方类型的二甲双胍)的FDA检测未显示有NDMA。

来源：https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-updates-and-press-announcements-ndma-metformin#5f192e8e4fa6e

二甲双胍召回清单：https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/search-list-recalled-metformin-products

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7月21日起，FDA将开始考虑公众意见、与利益相关者会面以及与仿制药行业进行讨论，作为国会授权《仿制药用户费用修正案(GDUFA)》下一个五年计划的一部分。GDUFA的重新授权将为FDA非专利药项目提供关键的资金，以继续确保美国人获得安全、有效和高质量的非专利药。

药物评估和研究中心(CDER)仿制药办公室主任莎莉·崔(SallyChoe)表示：“国会必须每五年重新授权一次GDUFA，目前的GDUFA II授权将于2022年9月底到期。虽然离GDUFA II的结束还有两年时间，但我们现在正在为GDUFA的第三次迭代做准备。我们进入这一重新授权的过程，是建立在全球新药研发基金第一阶段和第二阶段成功的基础上，这两个阶段使得目前强有力的非专利药物审评计划得以实施。FDA和非专利药品行业通过GDUFA第三阶段计划继续开展工作，将确保美国人能够获得安全、高质量、更负担得起的非专利药品。”

“许多人不知道GDUFA的再授权过程不仅包括与仿制药行业代表的直接沟通，还包括在2020年7月21日开始的FDA虚拟会议上获取他利益相关者的重要意见。在这次会议上，FDA、行业和其他利益相关者将提供他们对2023至2027财年GDUFA重新授权的看法。议程将包括FDA工作人员和利益相关者团体的陈述，以及分配给公众评论和讨论的时间。”

来源：https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/building-successes-generic-drug-program-fda-sets-stage-next-generic-drug-user-fee-amendments-gdufa

该指南提供了FDA如何定义已批准的风险评价和缓解策略(REMS)变更类型，申请持有人如何对已批准的REMS提交变更，以及FDA将如何处理申请持有人提交的REMS变更申请。

本指南适用于所有类型的REMS，包括属于共享系统(SSREMS)的REMS。

本指南不涉申请人是共享系统的一部分，并使用药物主文件(DMF)提交REMS申请的提交程序。

根据对：(1) REMS提供的与药物严重风险相关信息的潜在影响程度；(2)药物的安全使用；(3)注册资料持有人、患者、医疗保健提供者和其他利益相关者遵守REMS协议必须采取的行动，将REMS变更分类为REMS修订、微小REMS变更、重大REMS变更。

指南中表1至表4提供了REMS修订、微小REMS变更和重大REMS变更的例子。这些表格列出代表性的例子，但不包括全部的情况。

指南：https://www.fda.gov/media/128651/download

在2019年10月25日的《联邦公报》(84 FR 57445)中，根据《FD&C法案》第510(m)(2)节修正案，FDA发布了一份意向通知，旨在根据《FD&C法案》第510(k)节的规定，在某些限制下，豁免已确定的二类医疗器械的上市前通知。在60天的意见征询期后，FDA没有收到任何意见，因此发布该命令，以阐明对豁免二类医疗器械的最终决定。FDA目前正在对确定分类的法规进行修订，以反映对这些二类医疗器械豁免的最终决定。

豁免标准

在确定510(k)对二类医疗器的安全性和有效性提供合理保证是否必要时，FDA会考虑许多因素。这些因素在1998年2月19日发布的题为《二类医疗器械上市前通知豁免的程序——行业和CDRH员工指南(“二类510(k)豁免指南”)》中进行了讨论。该指南获取网址为：

http://www.FDA.gov/downloads/medicaldevices/DeviceRegulationandGuidance/guidance documents/UCM 080199.pdf

豁免限制

FDA已经确定上市前通知对于指南表1中所列二类医疗器械的安全性和有效性的合理保证不是必要的。这个决定基于FDA对该器械的了解，包括过去的经验和关于器械性能的相关报告或研究(视情况而定)、一般和特殊控制的适用性以及限制豁免的能力。

A.一般豁免限制

FDA对表1中列出的二类医疗器械的上市前通知的豁免仅适用于具有已上市产品现有的或可合理预见特性的仿制类型。当器械符合21 CFR884.9、888.9和890.9中所述的任何条件时，上市医疗器械的制造商要求在器械上市或交付用于商业分销之前向FDA提交上市前通知。

B.部分豁免限制

除一般限制外，当机构初始评估确定II类510（k）豁免指南列出的因素不利于特定组中所有器械的豁免时，FDA可以将上市前通知要求的豁免限制在所属分类中的特定器械。在部分豁免限制的情况下，FDA已确定上市前通知对合理保证这些器械的安全性和有效性是必要的。例如，在表1中，FDA列出了光学位置/运动记录系统的豁免，但将豁免限制在依据处方使用的器械上。 FDA认为，对非处方（OTC）用途的光学位置/运动记录系统进行上市前审核（例如，上市前通知）是必要的，以确保由该系统引导的锻炼和活动适合用户的康复，并评估系统的测量精度。此外，对盆底肌肉组织的触发点进行深度按摩的治疗按摩器，如果用于非处方药、缺乏定量反馈机制或缺乏一次性覆盖物，也将超出豁免限制，需要进行510(k)审核。

详见：https://s3.amazonaws.com/public-inspection.federalregister.gov/2020-15256.pdf

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欧洲药品管理局（EMA）人用药委员会（CHMP）发布了一份意见，要求公司尽可能采取措施限制人用药中亚硝胺的存在，并确保这些杂质的含量不超过设定限度。

该措施应确保不会存在亚硝胺，或者存在的亚硝胺低于为保护公众健康所设定的限度。

EMA要求公司采取恰当的控制策略，防止或限制这些杂质的存在，并在必要时改进其生产工艺。

公司还必须评估药品中存在亚硝胺的风险，并且在发现有风险时执行恰当的检测。

亚硝胺被归类为可能的人体致癌物（可能导致癌症的物质）。药品中亚硝胺的限度是根据终生接触使用、采用国际认可的标准（ICHM7(R1)）设定的。通常因服用药物中的亚硝胺而终生罹患癌症的风险不超过十万分之一。

公司所需的详细信息，包括时间限将很快在EMA亚硝胺官网的更新文件中提供。与此同时，企业应该继续遵循当前的指示。

欧盟监管机构在2018年年中首次意识到药品中含有亚硝胺，并采取了监管措施，包括召回药品和停止使用某些制造商生产的原料药。随后，CHMP于2019年对沙坦类高血压药品进行了审核，对沙坦类药品生产商提出了新要求。对雷尼替丁的审核结论则导致2020年建议在欧盟范围内停止使用雷尼替丁药品。

在制定要求时，EMA与国家药监机构、EDQM和国际合作机构紧密合作。包括欧盟委员会(EC)在内的欧盟药监机构将共同努力，确保对不同方式获得批准的药品采取相同措施。

来源：https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-finalises-opinion-presence-nitrosamines-medicines

该指南取代2002年5月生效的《制药用水质量指南说明》（CPMP/QWP/158/01,EMEA/CVMP/115/01）、人用药委员会（CPMP）《注射疫苗生产用水质量立场声明》（EMEA/CPMP/BWP/1571/02rev.1）。

此次对指南说明进行了更新，以反映欧洲药典中的以下变化：

该指南还对人用与兽用原料药和制剂制造用水的最低可接受质量标准的要求进行更新。

该文件旨在为制药企业提供人用和兽用原料药和制剂生产中所用的不同级别制药用水的指南。新的上市许可申请，以及对现有上市许可的任何相关变更申报均应参考本指南的要求。该指南适用于先进治疗药品（ATMP）。在适用时，还包括有关键起始物料的制备，如病毒载体和无法进行最终灭菌的基于细胞的药品。关于 ATMP 的其它专用指南，建议申请人和生产者查询欧盟委员会的 ATMPGMP 指南。该指南也可用于临床试验用药品（如相关）。

指南中对药品生产用水质量要求举例如下：

表3 活性物质生产用水

详见：https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-quality-water-pharmaceutical-use_en.pdf

欧洲药品质量管理局（EDQM）发布2019年报

欧洲药品质量管理局（EDQM）发布了2019年年度报告，以下是报告中某些章节中的部分摘录和翻译：

CEP

新批准CEP 254份、批准CEP修订1461份，有效CEP总数5200份

2019年，EDQM收到了306份新CEP申请(比2018年增加了7%)，其中9份为传染性海绵状脑病（TSE）风险申请，9份为草药制品申请。此外，收到了1800多份CEP修订申请(与2018年相比增加了3%)。2019年，亚硝胺问题继续对EDQM认证部门的工作产生重大影响，涉及到CEP评估和GMP检查。

2019年，颁发了254份新CEP证书和1461份修订证书。超过95%的新申请在规定的时间内得到处理。关于修订申请，总体来说，52%的申请在法定时限内处理完成。截至2019年12月，有超过5200个有效的CEP，涵盖化学、TSE和草药制品。

作为EDQM检查计划的一部分，33个制造场地（主要位于亚洲）在2019年接受了检查。作为全球国际合作伙伴合作的一部分，EDQM与美国食品和药物管理局（US FDA）进行了一次联合检查，并参与了由欧洲药品管理局协调的5次检查。2019年开展的一系列检查是由亚硝胺问题引发的。

此外，通过与欧盟成员国和国际合作伙伴的检查机构交换数据，EDQM获得了其他21个场地GMP符合性信息。总共对54个制造场地进行了GMP符合性评估。

2019年，EDQM暂停和/或撤销了6份CEP，原因是在EDQM进行的现场检查或欧盟监管机构进行的检查中有发现不符合GMP。

欧洲官方药品质量控制实验室联盟（OMCL）质量管理指南

质量管理指南在EDQM秘书处的协调下由专家库专家制定和定期更新，以支持实验室执行国际标准化组织/国际委员会(ISO/IEC)17025要求。关于2019年工作计划的质量管理体系指南和建议文件如下。

详见：https://go.edqm.eu/EDQMAR2019

荷兰报刊“Nieuwe Rotterdamsche CourantHandelsblad (NRC)”发表了一篇文章，报道一家持有CEP证书的公司制造的扑热息痛活性物质中含有4-氯苯胺杂质，此后，EDQM积极与该公司和其他利益相关方合作，以更好地了解这种杂质的潜在影响和问题的严重程度。

来源：https://www.edqm.eu/en/news/edqms-actions-evaluate-impact-detection-impurity-active-substance-paracetamol

自2019年1月采用修订后的CEP修订与续证指南以来，EDQM积累了一些经验，发布该公告以澄清以下事项。

EDQM关于《CEP修订/续证指南》规定，当引入一种新的实质上不同的合成路线时(即使最终物质的杂质概貌相同)，需要提交一份单独的CEP申请。便于生命周期管理，以及对所有相关方保持透明度，EDQM期望采用新的合成路取代原有合成路线时，也单独提交CEP申请。对于此类需要提交单独申请但却提交了修订申请的情况，EDQM保留拒绝的权利。

此外，如果使用质量标准不同等级的物料(即不同的多晶型、不同的水合物或无菌/非无菌等级），EDQM也期望单独提交申请。当粒径不同但杂质概貌相同时，可包括在同一份CEP申请中)。

此外，EDQM还经常收到CEP持有人将重大修订错误地归类为微小修订，或者将微小修订归类为通知。EDQM已修订了指南，给出了重大修订的变更示例，并提供在提交之前通过EDQM服务台或电子邮件咨询变更分类的服务。由于错误分类的情况日益增加，并且考虑到这种情况对于工作流程和处理时限的负面影响，在此告知CEP持有人，对修订或通知的错误分类将导致在处理期的任何阶段拒收所提交的变更，并且需要重新提交正确分类的变更以及支付相应的处理费用（即需要支付两次费用）。还提醒CEP持有人注意，重大修订不应与续证申请同时提交，而应先后分次提交。

来源：https://www.edqm.eu/en/news/clarification-acceptability-requests-revision-cep-applications

欧洲药典草案第32.3期现已发布，以征求公众意见。EDQM欢迎用户和相关方对这些草案发表意见。应当注意的是：

因此，用户就这些草稿提供反馈是极其重要的。在第32.3期草案中发布的48篇草案是：

来源：https://www.edqm.eu/en/news/ph-eur-commission-consults-stakeholders-revised-raman-spectroscopy-chapter

世卫预认证部的药品评估组（PQT/MED）已与赛诺菲就其肺结核治疗用药利福喷丁中出现亚硝胺杂质的问题进行了联系。世卫基于严格监管机构批准该药品预认证，编号为TB366。预认证基于对该药品在美国FDA的注册进行的评估。

赛诺菲目前正在考虑补救措施，已暂停放行该产品。世卫先前关于有亚硝胺污染风险的药品的建议在在这种情况下仍适用。该建议可以在以下链接找到：

赛诺菲将继续与美国FDA就此问题进行沟通，以找到合适方式恢复批次放行。赛诺菲将就此问题定期向世卫提交更新。

来源：https://extranet.who.int/prequal/news/nitrosamine-concerns-priftin-rifapentine

问与答：已通过预认证的制剂的变更

世卫发布《已通过预认证的制剂的变更》问与答文件。该文件解决了申请人在预认证后最常提出的与制剂产品(FPP)变更相关的问题。该问答文件旨在根据需要提供解释和更多信息，应结合《世卫预认证产品变更指南》和其他指南文件阅读。

该文件将定期更新以反映新的发展。最近更新的问答如下：

其他原料药相关变更指示——2020年6月新增

原料药信息变更，与《变更指南》中所述的以下变更类型相关：

#5--对原料药制造工艺中所用的原料药或起始物料或中间体提交一份新的CEP证书或更新的CEP 证书

#6—提交一份新的或更新后的原料药预认证文件

#8—替换或新增原料药制造场地或制造企业（#8a除外）

#9—在当前已接受的原料药制造场地变更或新增一个制造用建筑物或单元

#10—变更原料药的制造工艺

#12—变更原料药或中间体的批量

当变更/增加原料药制造商时，或在原料药相关变更中，杂质概貌*和/或物理属性**等效性未得到证明时，除了变更指南中概述的各类别的条件和要求外，在变更申请中还要考虑和提交以下信息：

1)承诺在放行制剂销售之前，对使用变更后的原料药制造的制剂批次进行工艺验证

工艺验证应符合 GMP 指南要求。应遵循基于风险的方法确定工艺验证的程度。应考虑原料药相关变更的程度、剂型的复杂程度和验证策略（即传统工艺验证对比持续工艺确认来确定需要验证的批次数）。

工艺验证应包括对关键质量属性的评价。例如，对于固体制剂，应评估原料药变更前后生产批次（包括生物批）颗粒特性（例如，流动性、比重、粒径分布等）对比研究，以及混合均一性、压片过程中控数据、放行检测结果和生物批具有可比性的溶出度概貌。

只有在使用变更后的原料药生产工艺验证成功后，制剂批次才能放行。例如，关键质量属性等同于变更前原料药批次，并在可接受的质量标准内，证明溶出度概况与生物批相似。

应在审评员或检查员要求时，应提供工艺验证报告。工艺验证如失败，应立即向世卫报告。

2)如果变更前后的原料药杂质概况有差异，则申报人应提交制剂杂质检测方法的验证数据，以确保可对这些杂质进行充分的定量分析，并确保不存在原料药杂质色谱峰的共洗脱（适用时）。

3)如果变更/增加原料药生产商，或原料药变更可能影响制剂稳定性，则需要承诺对至少1批中试规模的制剂进行稳定性研究（加速和长期条件），并在整个可接受的有效期内继续研究。所有不合格检测结果均应立即报告给世卫。

4)如果变更与新生产场所有关，则应提交生产商由国家和/或州药监当局颁发的许可证书复印件或同等文件的副本，以及由国家和州药品管理当局，或世卫认可的药监机构颁发的 GMP证书（适用时），包括检查报告复印件、整改资料和检查沟通关闭资料（如有）。

*杂质概貌包括有机杂质（特定的已鉴别杂质、特定的未鉴别杂质、非特定杂质和总杂）、残留溶剂和无机物。

如果变更后原料药批次经过检测，证明以下情况则可认为杂质谱等同：

**原料药的物理属性包括固体剂型（例如，水合物、溶剂化物、晶型）、粒度、溶解度、堆密度、振实密度。

等效性一般是通过将变更后连续 3 批中试或商业规模批次与变更前连续3 批或更多批次具有代表性的历史数据进行对比评估。

详见：https://extranet.who.int/prequal/sites/default/files/documents/FAQ_Variations-June2020.pdf