编者按：近期美国食品和药物管理局（FDA）批准纪念斯隆•凯特琳癌症研究中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，简称MSK）基于高通量测序技术的肿瘤多基因性能检测试剂MSK-IMPACT™上市。我国目前没有同类产品申报，为鼓励国内同类产品创新发展。本文将通过浅析MSK-IMPACT™审批思路并结合我国IVD法规及国内现状，希望申请人客观认识该类产品申报难点。

2017年11月15日，美国FDA批准了由纪念斯隆•凯特琳癌症研究中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，简称MSK）申报的基于高通量测序技术的肿瘤多基因性能检测试剂MSK-IMPACT™上市。并在FDA官方网站发表文章，对产品预期用途及FDA审批过程等内容进行了阐述。

一、MSK-IMPACT™肿瘤多基因检测产品及审批过程简介

（一）产品简介

MSK-IMPACT是一种基于高通测序检测原理，用于检测福尔马林固定的石蜡包埋的肿瘤组织（FFPE）样本中468种基因突变及遗传变异。样本来源于实体瘤患者人群，可检测包含点突变，小插入和缺失和微卫星不稳定性。该产品作为一种肿瘤靶标的综合突变分析产品，明确不用于伴随诊断用途，仅供纪念斯隆•凯特琳癌症研究中心有资质的专业人员根据专业指南进行使用。   

MSK产品对一份样本中的468个突变位点同时进行检测，通过比较患者正常组织和肿瘤组织的基因序列，判断上述468个位点是否发生了突变，并据此全面评估肿瘤患者是否具备治疗的条件。今年5月《Nature Medicine》杂志关于MSK的报道所述，对10336例MSK-IMPACT患者进行测序的结果表明，近37%的患者其肿瘤组织至少具有一种可治疗的（actionable）基因突变。

（二）FDA审评过程简介

美国FDA批准该产品使用范围为：MSK肿瘤中心在本中心使用Illumina HiSeq™ 2500 测序仪进行468个位点检测。其审批过程为：2017年，MSK肿瘤中心向FDA提交了IMPACT检测的De Novo申请，在此之前MSK肿瘤中心向美国纽约州卫生局申请将MSK-IMAPCT作为检测服务产品，在纽约州范围内收集患者样本进行检测。通过在州内开展IMPACT检测服务，MSK肿瘤中心向FDA递交了在2014年1月至2016年5月先后从大量肿瘤患者中收集到上万份肿瘤组织样本检测数据，并将向纽约州卫生局递交的申请文件及相应的审评审批文件一并提交给FDA。这些文件作为此次向FDA申请的证明性资料，可以加快FDA的审评审批进度。

在这个审评过程中，美国FDA也另辟蹊径把原来按照CLIA法案来进行评审自建医学检验实验室(Lab-Developed Test)的部门－美国纽约州卫生部也纳入了美国FDA作为其第三方评审机构。这一项改革措施反映了美国FDA越来越重视对注册申请人和临床检测机构的审评和入市要求，越来越关注临床检测机构的整体服务和服务的结果。

二、FDA批准该产品值得我们关注的信息

美国FDA对该类产品审评思路更加清晰

美国FDA将该产品与肿瘤伴随诊断类产品（CDx类）产品进行了区分，批件中明确该类产品的检测结果不与任何特定治疗产品联用。美国FDA初步明确了肿瘤个体化基因分级策略：第一类需有明确药物治疗用途的基因，如用于伴随诊断类产品；第二类是具有显著临床意义的生物标志物，通过提供分析性能有效性数据，文献、指南等支持性数据进行确认；第三类为具有潜在临床意义的生物标志物，通过提供分析性能有效性数据，文献报道数据或药物体外临床前研究等数据进行确认。这一思路在MSK-IMPACT产品中得到了具体体现。

高通量测序技术满足多基因检测需求，且技术性能不断提升，测序成本不断降低。肿瘤相关基因研究进展迅速，目前国内外大部分肿瘤药物研究中均关注了肿瘤突变基因的变化。

基于风险控制的条件性审批

注册申请人限定特定范围，该产品注册人限定为临床研究机构，MSK-IMPACT产品由纪念斯隆•凯特琳癌症研究中心申报上市。且在该产品批件中明确被测样本均需送至纪念斯隆-凯特琳癌症中心，由该中心专业人员完成检测，再将结果返回提供样本的临床机构，这一变化也凸显美国FDA对多基因测序数据处理及报告解读过程风险控制的重视。美国FDA曾发布警告，目前市面上不同NGS测序结果存在较大差异。一方面，不同公司相同产品检测结果存在差异，这可能来自于测序原理或测序体系设计，生物信息算法等差异；另一方面，同一产品的检测结果在不同临床机构解读标准存在差异，这可能来自于对同一具有临床意义或具有潜在临床意义的基因理解或治疗方式存在差异。如Brca基因检测结果解读，不同企业或不同临床机构在解读规则和解读能力上存在差异。

充分的性能验证及大规模临床数据支撑

MSK-IMPACT通过对不同肿瘤患者组织样本中不同突变类型（如点突变，小插入和缺失和微卫星不稳定性）的全面基因组分析，显示该产品对于多种肿瘤类型比较测定的结果具有高度分析一致性。使用涵盖多种肿瘤类型和变异类别的临床样本证明了检测结果可靠，错误的检测结果可能对患者的临床解释和咨询产生不利影响。该产品的分析性能减轻了该类错误检测结果的风险。基于来自同行评议的临床文献证据和该产品在鉴定基因组改变方面的分析性能，该产品的可能风险通过支持性分析性能而得到缓解且有可能具有临床益处。如：微卫星不稳定（MSI）的检测性能通过10,900名患有66种不同类型的晚期实体瘤的患者的大型队列研究中进行确定。MSI-H患病率也被确定与以往文献中所述的MSI-H患病率一致。

OncoKB数据库包括来自不同信息来源的生物学，临床医学，治疗信息等，包括专业指导方针和建议，治疗策略，肿瘤专家或肿瘤协会共识，参考文献等组成，OncoKB信息可以通过网址公开获得。该数据库分类标准由MSK开发并定期由专家小组更新。

三、浅析对我国同类产品的借鉴

基于上述变化，对于多肿瘤靶标的综合突变分析产品，卓越地检测分析性能评估及前期大规模临床数据确认是必要的前提，数据库的构建和参考文献的组织管理，以及知识库的使用和升级应有明确关联性；测序数据分析处理及结果的综合分析能力也显得尤为重要。美国FDA授予纪念斯隆•凯特琳癌症研究中心该产品上市，充分说明美国FDA认可该产品检测性能的同时也认可了该机构对结果的综合分析能力。结合现有法规，建议国内申报同类产品的注册申请人应关注上述问题，增强自身能力并统一判读标准，解决肿瘤多基因NGS检测结果解读能力差异的问题。